2013年执业药师药理学知识点：拓扑异构酶抑制药、干扰RNA转录药.doc

执业药师药理学知识点：拓扑异构酶抑制药干扰RNA转录药 执业药师药理学知识点：拓扑异构酶抑制药 　　拓扑异构酶的作用是打开DNA超螺旋，参与DNA复制、重组、修复和转录过程。因此抑制拓扑异构酶可阻断DNA的复制、修复，导致DNA断裂破坏等。 　　喜树碱类化合物 　　包括喜树碱(Camptothecin)、羟喜树碱(HydroxyCamptothecin)、拓扑特肯(Topotecam)以及依林诺特肯(Irinotecam)。 　　本类药物通过特异性抑制DNA拓扑异构酶I，产生DNA断裂，使肿瘤细胞死亡。具有较宽的抗瘤谱，主要抑制s期细胞。羟喜树碱还可能有诱导凋亡的作用。本类药与其他常用抗癌药无交叉耐药性。临床主要用于胃癌、肠癌、直肠癌、肝癌、头颈部癌、膀胱癌、卵巢癌、绒癌、肺癌以及急、慢性粒细胞白血病的治疗。不良反应主要为泌尿系统反应，如尿频、尿急、血尿等，往往影响治疗。胃肠道反应重者可出现肠麻痹和电解质紊乱。药物抑制骨髓，可引起白细胞下降。 　　表鬼臼脂素衍生物 　　包括依托泊苷(Etoposide)和替尼泊苷(Teniposide)，均为鬼臼脂素的半合成衍生物。 　　抑制DNA拓扑异构酶，干扰该酶对DNA链断裂的重新连接，导致DNA链断裂，细胞死亡。主要杀伤s期和G2期的细胞。抗癌谱较广。临床主要用于肺癌、睾丸癌、霍奇金病、恶性淋巴瘤、膀胱癌、肝癌及急性非淋巴细胞白血病。常见的不良反应为骨髓抑制，表现为白细胞减少和贫血等，发生率较高；此外，常见胃肠道反应、脱发。偶可引起肝、肾功能损害。 执业药师药理学知识点：干扰RNA转录药 　　 放线菌素D　　【体内过程】放线菌素D(DactinomycinD)静注后迅速分布到全身组织。其中肝、肾浓度最高。本品不易透过血脑屏障，约50％以原形经胆道排泄，尿液中排泄量也较大。 　　【药理作用】药物可嵌入到双链螺旋DNA中的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基对之间，形成稳定的复合物，阻断了RNA多聚酶对DNA的转录。此外，本品也引起单链DNA断裂，这可能是通过游离基中介或通过影响型DNA拓扑异构酶(Top0)的作用。本品为细胞周期非特异性药物，主要作用于G1期。 　　【临床应用】放线菌素D与氟尿嘧啶或甲氨蝶呤合用，治疗绒癌效果较好，临床用于放疗、手术后，与长春新碱、环磷酰胺等合用治疗间充质细胞瘤。本品对卡波齐(Kaposi’s)肉瘤、软组织肉瘤、内皮细胞骨髓瘤(Ewin9’stumor)和其他肉瘤也有缓解作用。对乳腺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤等也有一定疗效。 　　【不良反应】本品抑制骨髓，能引起明显的血小板和粒细胞减少。其他有厌食、恶心、呕吐、黏膜溃疡等。此外还有消化道炎症如胃炎、舌炎、唇炎、口腔炎、直肠炎等。静脉注射可引起静脉炎，漏出血管可引起疼痛和局部硬结。 　　蒽环类抗肿瘤抗生素 　　包括多柔比星(Doxorubicin)、柔红霉素(Daunorubicin)、伊达比星(Idarubicin)等。作用机制基本相似。 　　【体内过程】静脉给药后，迅速分布到全身，不易透过血脑屏障，可通过胎盘。主要在肝代谢，代谢产物主要经胆汁排出。 　　【药理作用】抗瘤作用机制复杂。药物分子能嵌入到DNA的双链中形成稳定复合物，影响DNA的功能，阻止DNA复制和RNA的转录；还具有抑制Top0功能，引起DNA断裂；对DNA依赖性RNA聚合酶也有抑制作用。在细胞内还可形成自由基，造成细胞膜及其他细胞器的损伤。本类药物为周期非特异性药物，但s期细胞最敏感。此外，还具有免疫抑制和抗菌作用。长期应用易产生耐药性，包括本类药物之间的交叉耐药性以及对长春碱、长春新碱的交叉耐药性。 　　【临床应用】柔红霉素治疗急性淋巴细胞性白血病和急性髓性白血病效果良好，与阿糖胞苷合用是治疗成人急性髓性白血病的首选方案之一。多柔比星对急性白血病和恶性淋巴瘤有效。与柔红霉素不同，多柔比星对其他实体瘤也有效，尤其是乳腺癌。本类药物与其他抗癌药合用治疗霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌以及其他组织肿瘤。 　　【不良反应】毒性大，有明显的骨髓抑制作用，发生率高，可引起白细胞减少。对心脏也有严重的不良反应，可引起心电图异常、心动过速、急性心力衰竭等，因此用药前应检查心电图。心脏毒性与总累积剂量密切相关，因此应限制总剂量。其他不良反应尚有恶心、呕吐、口炎、脱发、高热、脱发等。 　　本类药物还有阿柔比星(Aclambicin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)和表柔比星(Epirubicin)等。各药作用机制相似，但抗瘤谱和药效强度有所差别。