教案阿尔茨海默病(AD).docVIP

58 阿尔茨海默病A(与AD A(的生成及其生物学特性 Aβ假说的依据 Aβ的神经毒性 Aβ发挥毒性的 Tau蛋白 Tau蛋白异常磷酸化 Tau蛋白异常 Tau蛋白基因异常及构象改变 早老素 PS与APP的代谢 PS对Tau异常磷酸化的影响 PS与细胞凋亡 ApoE与AD ApoE基因多态性与AD ApoE在AD神经变中的作用 AD的实验模型 老年斑 神经原纤维缠结 AD的研究趋势与未来治疗的策略 针对tau异常磷酸化的药物 针对轴突 针对胆固醇 其他治疗策略  阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种最常见的神经退行性疾病，目前全球大约有2500万患者，人口老龄化使趋势。AD患者的主要临床表现是进行性记忆障碍，其主要病理学特征则是脑大量的老年斑senile plaques, SP）和神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFT）以及弥漫性脑萎缩。的病理特征最早在1906 年便由Alois Alzheimer描述了，但其真正的病因的研究在此后的八十年内都无进展。随着蛋白化学分子生物学以及遗传学研究技术的迅速提高，从八十年代中叶开始，的基础研究才开始有了显著的进展。由于老年斑的主要成分是(-淀粉样多肽（(-amyloid peptide，A(），而神经原纤维缠结的主要成分是异常过度磷酸化的微管蛋白tau（abnormally hyperphosphorylated tau），因此，对ADA(和tau两个方面。1984 年，Glenner and Wong 从老年斑内纯化和分离得到了并解读得到其蛋白序列。这一成果很快引发了竞相克隆转译的基因。1986年四个研究组几乎同时发表了APP的基因序列， 揭示了实际上只是APP中的一小片段。在九十年代初， John Hardy 研究组最先从遗传性的标本中找到了APP的基因突变。这些成果很快构成了目前比较流行的。A(和tau代谢而在AD的发病中起重要作用，因而也受到研究者的重视。本章将从A(过量生成、tau异常修饰、PS基因突变和ApoE基因型等方面，重点讨论AD的发病机制治疗策略。A(与AD A(的生成及其生物学特性 A(由39~43个氨基酸残基组成个氨基酸A(（A(1-40）为主，其次是A(1-42。这些多肽是构成老年斑核心和血管壁沉积物的主要成分。A(来自于淀粉样前体蛋白amyloid precursor protein, APP）。A PP基因190kbp）位于21号染色体长臂，至少由18个外显子组成。由于APP基因转录后的不同剪接，可产生至少10种不同的mRNA和含365~770个氨基酸残基的蛋白质异构体。在众多的APP异构体中，人脑主要表达APP695个和APP770个。其中，APP770含一段由57个氨基酸残基组成的插入区—kunitz型蛋白酶抑制剂（KPI）的同源域。APP在细胞中以跨膜受体的结构形式存在，包括一条较长的细胞外N端和一较短的细胞内C端节段，KPI和某些糖基存在于长节段上APP一般可通过轴浆转运方式向突触端转运并可与细胞外间质相互作用，提示可能对神经元的可塑性有。此外，APP还可能促进损伤组织的修 A(由APP分子的跨膜区N-端28个氨基酸的跨膜11~15个氨基酸序列为Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln- Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met- Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala-Thr。APP通过分泌酶途经解α分泌酶解途经由α分泌酶水解A(的 Lys16-Leu17间的肽键，产生一个较大的N-末端可溶性片断，分泌到细胞介质，而C段小片段留在膜上。由于α分泌酶的切割位点在Aβ分子中间，不产生完整的Aβ分子，故又称为非Aβ源性途径。β和γ分泌酶降解途径由(分泌酶水解APP695中的et-596和Asp-597间的肽键，而γ分泌酶水解Aβ位的任意肽键而产生分子长短不等的完整Aβ分子。由于Aβ的C-端最后几个氨基酸残基具有很强的疏水性，所以，C-端越长越易沉积。Aβ在水溶液中以α螺旋、随机螺旋和β片层结构三种形式混合存在。β片层结构是形成Aβ聚合物必需的状态。β片层结构的生成数量具有温度、时间和浓度依赖性。温度升高、放置时间延长和Aβ浓度增加均可促进β片层结构形成。在溶液的H值为4-7时，β片层结构最易生成。Aβ聚合过程中，β片层结构的Aβ易另外，溶液中的α螺旋在一定条件下也可转成β片层结构。某些金属离子，如Zn2+，可加速Aβ和沉积。沉积在SP核心和血管壁上的