药动学 王俊杰.ppt

Phase I 药物 结合 药物 无活性 活性?或? 药物 亲脂 亲水 排 泄 氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH) Phase II 结合 结合 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合 代谢步骤和方式 （四）细胞色素P450单氧化酶系 CYP 1 A 1 是一组由结构和功能相关的超家族基因编码的含铁血红素同工酶。 家族 亚家族 单酶 氨基酸序列同源性40%的属于同一家族，55%的属于同一亚家族 CYPs在人肝中的含量及在药物代谢中的作用 CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4参与了近90%药物的代谢 药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等 自身诱导 (引起耐受) 交叉诱导(经同一酶代谢的其它药物疗效下降 ) 药酶抑制 (Inhibition)： 西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。 药物代谢酶的活性可被诱导或抑制 无诱导 苯巴比妥诱导 苯并芘诱导 氯苯唑胺(骨松药)浓度（μg/g组织） 时间（小时） 大鼠，注射诱导剂2次/日?4日 排泄途径： 肾脏 (主要) 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等 Filtration Active secretion Reabsorption Acid Base 99% of H20 + Lipid soluble drugs Glomerular Fitration Rate (GFR): 125ml/min Urine 1ml/min 药物经肾脏排泄的方式 四、排泄（Excretion) Liver Gut Feces excretion Portal vein 胆汁排泄 (Biliary excretion) 肝肠循环 (Enterohepatic recycling) Bile duct 消 化 道 排 泄 意义：延长药物的半衰期和作用持续时间。 药物代谢动力学参数 第 二 节 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 一级消除动力学 (First order elimination kinetics ) n = 1 dC/dt = - kC 零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = k dC/dt = - kCn k：消除速率常数 (Rate constant for elimination) 血浆药物浓度 时间 零级 一级 零级 一级 单位时间内按恒定的比例消除。 单位时间内按恒定的量消除。 恒比消除 恒量消除 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 一级消除动力学 恒比消除 某药每小时血浓度降低29.3% 血浓度 10mg/L 起始 1h后 2h后 7.07mg/L 5mg/L 血浓度 20mg/L 14.14mg/L 10mg/L 起始浓度N；2h后：N×（1-29.3%） ×（1-29.3%）＝50%N 该药血浆药物浓度下降一半的所需的时间是：2h 血浆药物浓度下降一半所需时间，其长短可以反映体内药物消除速度。 消除半衰期（Half-life, T1/2） 按一级动力学消除的药物，不受起始浓度的影响，有固定的T1/2。 意义：1.反映药物消除的速度，可作为拟定给药间隔时间的参考值。 2.通过肝肾功能测定，可知道半衰期是否延长，从而决定是否调整用药量或给药间隔。 零级消除动力学 恒量消除 混合消除动力学 在高剂量时按照恒量消除，在低剂量时按照恒比消除 某药每小时血浓度降低2.5mg/L 血浓度 10mg/L 起始 1h后 2h后 7.5mg/L 5mg/L 4h后 血浓度 20mg/L 17.5mg/L 15mg/L 10mg/L 无固定T1/2 体内药物的药量-时间关系 Time course of drug concentration hrs Plasma concentration AUC Area under curve 峰浓度（Cmax） 一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡 曲线下面积（AUC） 单位：ng?h/mL 反映药物体内总量 达峰时间（Tmax） 给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs 一、单次给药 0 20 40 60 80 100 120 0 2 4 6 8 10 Time (min) Plasma aspirin concentration (mg/L) Cmax Tmax 单次静脉注射 单次口服 二、多次给药 稳态血药浓