基于多向药理学的BET Bromodomain抑制剂及降解剂研究进展.pdfVIP

国际药学研究杂志 2017年6月 第44卷 第6期 JIntPharmRes，Vol.44，No.6，June，2017 ·471 · ·综 述· 基于多向药理学的BETBromodomain抑制剂及降解剂研究进展 1 1 2 1 1* 陈红丽 ，陈海芳 ，张智敏 ，陆 涛 ，陈亚东 ［摘要］ 溴结构域和末端外结构域（BET）Bromodomain已成为可用于治疗癌症和其他人类疾病的新靶标。目前已发现了 几类有效的选择性小分子BETBromodomain抑制剂，且多种已处于临床开发中。临床前和临床数据已证明BETBromodomain 抑制剂有良好的前景，但也存在耐药性等潜在缺陷。目前人们正在尝试将具有不同作用机制的靶标与BETBromodomain组 合，开发基于多向药理学的BETBromodomain抑制剂及降解剂。本文综述了激酶/BET小分子抑制剂、组蛋白去乙酰化酶/BET 小分子抑制剂及BET蛋白降解剂，为后续针对BET蛋白更深入的研究提供思路。 ［关键词］ 溴结构域和末端外结构域；Bromodomain；多向药理学；小分子抑制剂；蛋白降解剂 ［中图分类号］ R916.1 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1674-0440（2017）06-0471-10 DOI：10.13220/ki.jipr.2017.06.001 BETBromodomaininhibitorsanddegradersbasedonpolypharmacology： researchadvances 1 1 2 1 1* CHENHong-li ，CHENHai-fang ，ZHANGZhi-min ，LUTao ，CHENYa-dong （1.SchoolofScience，ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing211198，China； 2.InstituteofMateriaMedica，ZhejiangAcademyofMedicalSciences，Hangzhou310003，China） ［Abstract］ Bromodomainandextra-terminaldomain（BET）Bromodomainhasbecomeanewtargetforthetreatmentofcancers andotherhumandisorders.Nowadays，severalclassesofitspotentandselectivesmall-moleculeinhibitorshavebeenidentified，many ofwhichareinclinicaltrials.PreclinicalandclinicaldatahaveshownthatBETBromodomaininhibitorshavegoodprospects.Howev- er，therearepotentialtherapeuticdeficiencies，suchasdrugresistance.Atpresent，attemptsarebeingmadetodevelopBETBromodo- maininhibitorsanddegradersbasedonpolypharmacology，combiningBETBromodomainwithothertargetsofdifferentmechanisms. Inthispaper，small- moleculekinase/BETinhibitors，small- moleculehistonedeacetylases（HDAC）/BETin