肖志坚-新版gmp质量管理体系培训【ppt】.pptVIP

无菌药品的制造工艺类别 最终灭菌工艺 先将药品的各个部件（产品，容器和密封件）在符合要求的环境下组成最终的包装形式，最后让产品在其最终容器中进行灭菌处理（通常使用热力学灭菌或辐射灭菌）。 无菌生产工艺 药品的各个部件（产品，容器和密封件）分别经过灭菌处理，再在高洁净度的环境中组装最终产品，但产品装入其最终容器后不再进行灭菌处理。 * 如何制造出高质量的无菌药品？ 对生产工艺的深刻理解 识别、评估各工艺步骤对无菌性，热原，微粒等质量因素及其影响程度 在工艺过程中采取有效控制手段 对这些手段的有效性进行验证 遵循相关法规的要求 * 无菌生产工艺验证原则 无菌生产工艺验证原则 以无菌保证为核心，在充分评估工艺各步骤微生物污染风险的基础上，利用现有的科学技术，对风险控制手段的有效性进行确认。 * 无菌冻干粉针剂生产工艺流程 配料 原料，辅料，配料器具，环境，人员操作 容器，WFI，配液器具，环境，操作 胶塞，过滤器，灌装部件，清洁工具，灭菌釜，清洁及灭菌过程 西林瓶，WFI，洗瓶机，干热灭菌设备 气体，容器管道 过滤器及安装操作，过滤前溶液含菌量 环境，人员操作，转移 冻干机密闭性 压盖前储存时间，转移，胶塞密闭性，压盖后的密闭性 * 无菌工艺无菌性的保证因素 水 原料药 辅料 气体 容器/密封件 设施 容器、设备的清洗灭菌 配料、配液、过滤、灌装全过程 人员 环境及培养基灌装 无菌试验 无菌包装 产品 生产过程 原材料 * 遵循的法规要求 中国GMP有关无菌生产工艺的有关规定以及洁净室悬浮粒子、沉降菌和浮游菌检测的国家标准 《药品生产质量管理规范实施指南》中有关无菌生产的指导原则 《药品生产验证指南》 FDA《无菌生产工艺指南》 FDA《工艺验证一般原则》《新药申报资料对灭菌工艺验证的要求》 欧盟GMP附录1《无菌药品生产》 * 无菌生产工艺验证的具体内容和方法 厂房和设施（布局、空气净化系统包括HEPA， WFI系统） 器具、容器的灭菌除热原过程 灌装部件、胶塞的灭菌过程 洗瓶、干热去热原过程 配液灌、储液罐及管道、冻干机灭菌过程 过滤除菌过程 灌装过程（环境、人员监测） 容器密闭性 综合验证：培养基灌装试验（工艺模拟实验） 实验室控制（微生物测试标准方法、无菌检查） * 原辅料的控制 无菌原料药 其本身的生产工艺应按无菌生产工艺验证原则进行 包装和运输应是考察重点 非无菌原料或辅料 尽可能降低微生物负荷- 50CFU/g 生产的洁净环境 设备与其他物料及人员 生产用水 * 非无菌原料或辅料关键控制点 精烘包阶段环境至少十万级以上 人员着装、人流物流控制，环境清洁规程 设备清洁规程，设定内控限度 预先采取高温或过滤是降低微生物污染的有效方法 生产用水需要达到纯化水要求，并控制内毒素 对除菌、灭菌或去内毒素步骤需评估对产品理化性能的影响 * 生产环境验证和控制 范围包含所有工艺步骤 遵守相关的GMP规范 验证时考察静态和动态时的环境质量 生产时实行动态监测 * 环境验证的范围 空气净化系统的验证（温湿度，压差，空气流向，风速，高效过滤器泄漏测试） 环境性能测试（静态＋动态） 悬浮粒子和恢复速率测试 微生物测试：空气浮游菌，沉降菌，表面微生物 日常监控 * 为什么环境监测是必不可少的？ 在无菌工艺中，产品、容器和密封件分别经过灭菌后再进行灌封。由于产品装入最终容器后不再作进一步灭菌处理，容器在极高洁净环境下进行灌封是至关重要的。 FDA《无菌生产工艺指南》第五页 * 制订环境监控方案的原则 明确监控的关键控制点 给产品构成最大风险的位置，如产品暴露位置、直接接触表面 人员 科学建立控制标准和方案 标准应满足无菌生产微生物控制要求，并结合取样点位置和生产操作的相互关系 建立警戒和纠偏标准 进行数据分析 全面监控、动态监控 定期的环境再验证 * 无菌灌装区环境监控频率 洁净室 测试项目 监测频率 无菌灌装间 产品转移间 灭菌釜卸载间 更衣间 空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物 沉降菌 操作人员 每批一次 或无生产时每周一次 产品转移间 清洁间 物流缓冲间 更衣间 空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物 每周一次 * 物料准备区环境监控频率 洁净室 测试项目 监测频率 配液间 压盖间 空气悬浮粒子* 空气浮游菌 表面微生物 沉降菌 每周一次 （* 每月一次） 更衣间 清洁/灭菌间 空气悬浮粒子* 空气浮游菌 表面微生物 每周一次 （* 每月一次） 其他C级区房间 空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物 每月一次 * 辅助区环境监测频率 洁净室 测试项目 监测频率 辅助区所有房间 空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物 每三个月一次 * 监测的实施 在生产过程中，无菌灌装线上沉降碟的放置应