盐酸考尼伐坦临床药理立项评估.docVIP

盐酸考尼伐坦临床药理立项评估 1.药理作用机制 2 2.适应症 2 3.低钠血症的临床特点. 2 3.1病因 2 3.1.1低渗性脱水。 2 3.1.1.1引起肾钠丢失的病因 2 3.1.1.2肾外钠丢失的病因 2 3.1.2.总体钠正常的低钠血症病因 3 3.1.2.1糖皮质激素缺乏 3 3.1.2.2甲状腺功能减低 3 3.1.2.3急性精神分裂症病人 3 3.1.2.4药物 3 3.1.2.5ADH分泌过多综合征(SIADH) 3 3.1.3总体钠增加的低钠血症的病因 4 3.2并发症 4 3.3预后及预防 5 3.3.1.急性严重缺钠者 5 3.3.2.慢性失钠性低钠血症 5 3.4流行病学 5 4低钠血症-治疗 5 4.1急性低钠血症 6 4.2慢性低钠血症的治疗 6 4.3失钠性低钠血症的治疗 7 4.4稀释性低钠血症 8 5.药物剂量规格 9 6.用法用量 9 7.药理研究 9 8.药代动力学和药效学研究 10 8.1临床药效学 10 8.2临床药代动力学研究 11 9.临床有效性研究 13 10.药品不良反应 16 11.考尼伐坦用药前景 16 12.同类产品用药 17 12.1托伐普坦 17 12.2地美环素 17 13．产品注册分类及开发所需药理临床试验费用 18  1.药理作用机制 本品为血管加压素V1/V2双重拮抗剂，通过增加水的排泄，但不增加钠的排泄。 2.适应症 盐酸考尼伐坦主要用于血容量正常和或高血容量性的低钠血症(常伴发于抗利尿激素异常分泌综合征患者、甲状腺机能减退患者、肾上腺机能减退患者或肺部疾病患者)住院病人的治疗。 3.低钠血症的临床特点. 3.1病因 3.1.1低渗性脱水。 总体钠减少的低钠血症此种情况见于失钠大于失水，见于肾外丢失和肾丢失钠。根据尿排钠情况可区别，尿钠浓度[Na+]＞20mmol/L为肾丢失钠增多；＜20mmol/L为肾外丢失。 3.1.1.1引起肾钠丢失的病因 ①过度利尿药的使用：其机制为利尿药抑制Henle襻厚升支NaCl的重吸收、低血容量刺激ADH释放、干扰尿稀释和钾缺乏介导的渗透压受体和渴感的改变。 ②盐皮质激素缺乏，使肾小管重吸收钠减少。 ③失盐性肾炎伴有肾小管性酸中毒和代谢性碱中毒。④酮尿等(包括糖尿病酮症酸中毒、饥饿、酒精性酮尿)。 3.1.1.2肾外钠丢失的病因 ①胃肠道丢失，如呕吐、腹泻、第三腔隙体液潴留、烧伤、胰腺炎及胰腺造瘘和胆瘘等； ②蛛网膜下腔出血引起的脑盐耗损是极少见的综合征，同时有血容量减少，其机制不明，有人猜想可能与脑利钠肽释放增多有关。 3.1.2.总体钠正常的低钠血症病因 3.1.2.1糖皮质激素缺乏 一方面使肾水排泄发生障碍，在没有血容量缩减的情况下ADH释放也可增多(非渗透压性ADH释放)；另一方面肾脏血流动力学发生障碍，在没有ADH释放增加的情况下，可使集合管通透性增加。 3.1.2.2甲状腺功能减低 是由于心输出量和肾小球滤过率降低，导致以ADH为介导的肾内机制发生紊乱。 3.1.2.3急性精神分裂症病人 其机制是多因素的，包括渴感增加(多饮)，ADH释放的渗透压调节轻度缺陷，在低血浆渗透压情况下也有ADH释放，肾脏ADH的反应性增加和抗精神病药物；手术是一种应激，术后病人可发生低钠血症，其特点为血浆中ADH水平升高和肾脏自由水留在体内增多，术中输入无电解质液体多也是一个因素。 3.1.2.4药物 其机制是ADH为介导，或增加ADH释放，或增强ADH的作用。药物有：抗精神病药物，如百忧解，含曲林，替沃噻吨，氟哌啶醇；与苯丙胺相关药；某些抗癌药，如长春碱、长春新碱、大剂量环磷酰胺，卡马西平，溴隐亭，氯丙嗪，静注血管加压素和劳卡奈。 3.1.2.5ADH分泌过多综合征(SIADH) 这类病人总体水量是增加的，尿中钠浓度［Na+］常＞20mmol/L。 3.1.3总体钠增加的低钠血症的病因 这类低钠血症的病人虽然有总体钠增多，但由于体内有水潴留，故血钠降低。常见病因有：急性或慢性肾功能衰竭、肾病综合征、肝硬化和心力衰竭。在心力衰竭中，心输出量减少，使平均动脉压下降，导致非渗透压性ADH释放增多，肾小管细胞中水孔蛋白(水孔素，AQP-2)表达上调，使肾小管重吸收水增加，血钠降低；心衰时同时有肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和儿茶酚胺释放增多，使低钠血症进一步加重。肝硬化病人发生低钠血症的机制与心衰相似，所不同的是这种病人心输出量不是减少而是增加；增加的原因在胃肠道和皮肤存在多个动静脉瘘，使静脉回流增加所致。其他如ADH、儿茶酚胺和AQP-2表达上调则与心衰相同。肾病综合征病人由于有效血容量缩减，可引起非渗透压性ADH释放，水重吸收增加，从而导致低钠血症。在慢性肾功能衰竭中，常有肾组分钠排泄增加，加之肾脏排水有障碍，特别是当