生产工艺关键性的研究与确定.ppt

第五讲生产工艺关键性的研究与确定 概述 SFDA CTD格式中的关键性 药品研发方法 鉴定生产工艺中的关键性 将生产工艺理解体现在药品注册申报中 SFDA CTD格式中的关键性 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制 （2）工艺描述： …应明确关键工艺步骤，关键工艺参数以及质量控制标准。 3.2.S.2.3物料控制 …对于关键的起始物料，应根据相关技术指导原则和技术要求提供其生产工艺资料。 SFDA CTD格式中的关键性 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 …列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围… 3.2.S.2.6生产工艺的开发 …提供详细的开发信息（包括研究方法、结果和结论），以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性… SFDA CTD格式中的关键性 3.2.P.3.3生产工艺和生产过程 （1）工艺流程图： …指出进行中间体检测的关键步骤和环节。 （2）生产工艺描述：…，按照不同剂型的特点关注各关键步骤与参数… 3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供实验结果以支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性… 概述 SFDA CTD格式中的关键性 药品研发方法 传统方法VS.质量源于设计（QbD）方法 鉴定生产工艺中的关键性 将生产工艺理解体现在药品注册申报中 什么是“关键”？ ICH CTD（2001年版）中没有定义“关键”，“关键步骤”或“关键工艺参数” ICH Q8R（2）（2008年版）包含以下定义： 关键工艺参数（CPP） 其变动会影响到产品的关键质量属性，因此需要被监测和控制以确保能生产出预期质量产品的工艺参数。 关键质量属性（CQA） 关键质量属性是应被限制在适当的限度、范围或分布之内，以确保预期产品质量的物理、化学、生物或微生物性质或特征。 “关键步骤”？？？ 一种生产工艺的制剂质量取决于很多上游单元操作，例如原料的结晶。下游操作工艺参数与上游操作工艺参数相互作用是很普遍的。 引用“关键步骤”可能未必相关。目前业内的典型做法是基于先验知识/经验或者正式的风险评估确定物料属性和生产工艺参数的关键性。 药品研发方法 ICH Q8R(2) 基本方法/传统方法 增强的，质量源于设计方法 基本方法/传统方法 产品概况 （确定目标产品质量概况QTPP） 关键质量属性 （确定关键质量属性CQA） 最佳处方 （选择最佳处方） 所选工艺 （选择适当工艺） 控制策略 （确定并实施控制策略） 药品研发方法 ICH Q8R（2）中的基本方法 至少应确定原料药、辅料、容器密闭系统和生产工艺对产品质 量有关键作用的方面，并说明控制策略的合理性。 关键的处方属性和工艺参数通常可以通过评价其变化对制剂质 量的影响程度来确定。 尽管传统的或基本的方法不需要进行正式的风险评估，但是建 议根据先验知识和文献资料等评估CPP对产品质量的影响。 质量源于设计（QbD）-系统化方法 产品概况 （确定目标产品质量概况） 关键质量属性 （确定关键质量属性CQA） 风险评估 （通关实验和风险评估将原料属性和工艺 参数与CQA相关联） 设计空间 （建立设计空间） 控制策略 （制定全面综合的控制策略） 持续改进 （管理产品生命周期，包括持续的改进） 基本方法 vs. QbD方法 方面 基本方法 QbD方法 整体开发 经验开发； 通常是单变量实验 系统开发； 多变量实验；建立设计空间 生产工艺 固定的；基于最初大生产批次进行验证；注重优化和重现性 在设计空间内可调整；在整个生命周期进行验证；注重控制策略和稳健性 过程控制 进行过程中检测主要是为了决定工艺是否继续进行。离线分析 利用PAT并结合前馈控制和反馈控制；工艺可溯源并且可确定趋势，可持续改进 产品质量标准 质量控制的