原发性骨质疏松症治疗1PPT.ppt

选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMs） 研发的背景：为克服ERT引起子宫内膜异常增生而致癌变的不良反应，发展了雌、孕激素联合使用的HRT，但妇女长期应用ERT的依从性低，其原因有：1.对长期HRT可能增加乳腺癌、子宫内膜癌的危险的担忧；2.即使加用了孕激素，并非都能克服雌激素对子宫内膜癌的危险；3.HRT对抗OP骨折的随机临床试验研究结果有限；4.近年来的HERS失败于证实HRT有益于心血管疾病的二级预防；5.WHI的研究提示绝经后妇女E、P激素补充治疗的危险似乎超过获得的益处，而且该研究被提前终止，人们在寻找更安全、更易接受的HRT的过程中，SERMs得到应用发展 ER的配基 ER的配基即雌激素类化合物，一般分为三类：1.完全的ER激动剂如17?-E2；2.完全的ER拮抗剂如ICI182,780；3.SERMs类，兼有ER激动剂和拮抗剂的混合功能，其功能有组织或细胞特异性，如TAM SERMs的分类 根据化学结构，SERMs有以下几类：1.三苯乙烯类：如克罗米芬、TAM及其衍生物、托瑞米芬、屈洛昔芬和碘昔芬；2.色满类：lerormeloxifene；3.苯骈噻吩类：如雷洛昔芬和LY353381；4.萘类：如CP336156。其中以TAM为代表的三苯乙烯类被认为是第一代SERMs，也是首先用于临床的此类药品，雷洛昔芬则是新近研制成功的第二代SERMs，有其独特的选择性作用特性 雷洛昔芬 通过与雌激素相同的机理减少骨吸收而抑制骨丢失。但雷洛昔芬与雌激素合用不比任一单用效果增强。常用剂量为60mg/d 鉴于雌激素在男性骨代谢中发挥作用，另外SERMs可预防骨丢失，降低血清胆固醇，而不影响去势雄鼠的前列腺，因而提示它们有用于老年男性骨质疏松预防和治疗的可能性 植物雌激素（phytoestrogen） 来源于植物，其结构与雌激素相似。东方人的排泄物（尿、粪）中植物雌激素的含量较西方人高10-20倍，这是东方人饮食结构中含有丰富的植物雌激素所致。流行病学研究表明亚洲人患前列腺癌、乳腺癌、心血管疾病、OP等的危险性低于西方人。日本、台湾和香港妇女上述疾病的发病率明显低于欧美妇女，这种差异部分与膳食中植物雌激素的量不同有关 植物雌激素的分类和各自食物来源 植物雌激素的化学结构与雌激素相似，主要包括三类化合物：异黄酮类（isoflavones）、香豆素类（coumestans）和木脂素类。异黄酮类化合物主要有两种：金雀异黄素和大豆甙元，主要存在于豆类食物。香豆素类化合物主要存在于发芽植物。木脂素类化合物包括肠内脂和肠二醇两种，主要来源于豆类、水果和蔬菜，亚麻类食物中的木脂素类化合物含量尤为丰富 植物雌激素的药效、机制及禁忌证 植物雌激素可部分阻止雌激素缺乏所致骨丢失 尽管植物雌激素具有SERMs的基本特征，但其对OP的防治研究主要局限于动物模型，是否能成为ERT仍有待研究 机制：1.雌激素样作用；2.抑制骨吸收，促进骨形成；3.抗氧化和清除氧自由基 禁忌证：流行病学调查认为正常水平植物雌激素摄入对人体无害，故无绝对禁忌证 依普拉芬（ipriflavone） 为合成的异黄酮类化合物衍生物（7-异丙氧基黄酮），其化学结构与大豆甙元和金雀异黄素相似，为骨吸收抑制剂，已应用于骨吸收增加的骨病的治疗中 口服迅速在小肠吸收，部分在肝脏代谢，t1/2为9h，达峰时间为2.5h 治疗OP（PMOP和其它骨量减少的骨病）的最佳剂量为600mg/d，sig：200mg tid 饭后服 二膦酸盐（bisphosphonates） 目前最重要的一类骨吸收抑制剂 结构与内源性骨代谢调节剂焦磷酸盐类似，它将易在酸性环境下水解或被焦磷酸酶破坏而失活的焦磷酸盐中的P-O-P键更换成P-C-P结构，故在体内性质稳定。该类化合物在低剂量时，即可抑制骨吸收 用于临床已有30多年，首先用于治疗Paget病，继而用于治疗肿瘤相关性骨溶解和高钙血症。近年来开展了许多二瞵酸盐防治OP的大规模、多中心临床试验，证明其疗效确切 二膦酸盐的种类 按化学结构，分为三代。 在第一代二膦酸盐的结构中，侧链为直链取代基。代表药物有羟乙膦酸盐或依屈膦酸盐（etidronate，Eti） 第二代二膦酸盐在其侧链中引入了氮原子。代表药物有替鲁膦酸盐（tiludronate）、氯屈膦酸盐（clodronatre）和帕米膦酸盐（pamidronate） 第三代则具有环状侧链。代表药物有阿仑膦酸盐（alendronate）、利塞膦酸盐（risedronate）、伊本膦酸盐（ibandronate）和卓能屈膦酸盐 二膦酸盐的化学结构 基本结构与焦膦酸盐相似 其中的P-C-P结构是该类药物的必要条件，其抑制骨吸收