缺血---再灌注损伤.pptx

Clinical Example 患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h急诊入院。查体：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示Ⅲ度房室传导阻滞, 右室心肌梗死。给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等扩冠治疗。于上午10时用尿激酶静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。 疑问：为什么在溶栓后出现严重的心律失常? 第十二章缺血-再灌注损伤Ischemia-reperfusion injury1955年Sewel结扎狗冠状动脉40分钟解除结扎后,部分狗因室颤而死亡1960年，Jennings 首次提出心肌的缺血再灌注损伤。1967年，Bulkley和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。 实验: 失血性休克大鼠 BP30~40mmHg维持1小时维持3小时回输丢失的血液2小时死亡率? ?Concept恢复血供和灌流组织器官功能障碍和结构损伤加重组织缺血冠状动脉支架植入术将以不锈钢或合金材料制成的网状带有间隙的支架置入冠状动脉内狭窄段支撑血管壁二、影响因素 缺血时间兔：心 40min，脑30min，肝45min，肾、大肠60min， 骨骼肌4h 侧支循环 需氧程度心、脑易发生IRI 再灌注条件低温、低压、低pH、低钠低钙灌注液，可以减轻IRI。第二节 IRI的发生机制一、自由基的作用二、钙超载三、白细胞的作用一、自由基的作用（一）自由基的概念和分类 自由基(free radical)是外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团或分子的总称。超氧阴离子：O2·、 活性氧(reactive oxygen species，ROS)指化学性质活泼的含氧化合物，包括氧自由基和非自由基的物质，如单线态氧(1O2)及过氧化氢(H2O2)。氧自由基 由氧诱发的自由基称为氧自由基(oxygen free radical，OFR) 。羟自由基：OH·氧自由基的生成e-e-酸氧自由基烷自由基L·烷氧自由基LO·烷过氧自由基LOO·多聚不饱和脂肪酸其他脂性自由基 指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物。Cl· 、CH3· 、NO·（二）IRI时自由基生成增多的机制黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤脱氢酶（XD）以NAD+为电子受体80％ ～90％黄嘌呤氧化酶（XO）以O2为电子受体10％~20%XD和XO存在毛细血管内皮细胞内。 XD XO正常 81％19％缺血 1h 66 ％34 ％ 2h 54 ％46 ％ 3h 39 ％61 ％ 是在多种病因作用下凝血过程被激活，广泛微血栓形成，同时继发激活纤维蛋白溶解过程，以出血为主要特征的临床综合征。 钙泵失灵胞内Ca2+?中性粒细胞聚集及激活 PMN在呼吸爆发(respiratory burst)时大量摄取氧，在NADPH、NADH氧化酶作用下产生氧自由基。线粒体功能受损钙沉积引起功能损伤，细胞色素氧化酶系统功能失调，O2 接受1~3个电子，生成氧自由基。儿茶酚胺增加和氧化缺血缺氧→交感兴奋→儿茶酚胺↑→再灌注时，氧化产生自由基。超氧化物歧化酶(SOD)：歧化O2·，生成H2O2VitE、VitC：清除O2·、1O2VitA：清除1O2GSH、NADPH：清除H2O2自由基清除能力下降清除自由基的酶谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)：清除H2O2过氧化氢酶(CAT)：清除H2O2铜蓝蛋白(ceruloplasmin)：抑制OH·生成低分子抗氧化剂 缺血缺氧时细胞中抗氧化酶活性降低；再灌流时，自由基大量产生，抗氧化酶类和抗氧化剂被消耗，导致自由基增多。（三）自由基的损伤作用膜脂质过氧化蛋白质功能抑制核酸及染色体破坏二、钙超载（一）概念 细胞内Ca2+主要存在线粒体和肌浆网，胞浆游离钙低于0.1mol/L。 钙超载(calcium overload)是指细胞内Ca2+含量异常增多，钙超载可导致组织细胞严重的结构损伤。细胞钙的转运和平衡钙泵Na+/ Ca2+交换子ADP＋PiATPCa2+Ca2+Na+正向交换ATP（二） 钙超载的发生机制1. Na+/Ca2+交换异常; 2. 膜通透性增加H+Na+Ca2+Ca2+Ca2+Na+/Ca2+交换子反向交换（二） 钙超载的发生机制3. 儿茶酚胺致PKC激活Ca2+H+aPLC GqPIP2Na+Na+DGPKCIP3肌浆网[Ca2+]i↑Ca2+IP3R（三） 钙超载的损伤