Ⅱ相反应PPT.pptVIP

药物的Ⅱ相代谢 讲解人：于宜平 目 录 药物Ⅱ相代谢的定义 药物Ⅱ相代谢反应类型 药酶抑制剂及诱导剂 中药体内代谢 实验方法 药物Ⅱ相代谢的定义 定义 许多化合物经过第Ⅰ相反应，可使某些非极性基团转化为极性基团，增强亲水性。但有些产物还需要进一步和极性更强的物质（如葡萄糖醛酸、硫酸及氨基酸等）结合，才能够具有较大的溶解度，这些结合反应就属于生物转化的第Ⅱ相反应。 定义一 定义二 定义一 有机毒物或药物，特别是具有极性基团的物质，不论是否经过氧化、还原及水解反应，大多要与体内其他化合物或基团相结合，从而遮盖了药物或毒物分子中的某些功能基团，使它们的生物活性、分子大小及溶解度等发生改变，这就是生物转化中的结合反应。 药物Ⅱ相代谢的定义 吸收和分布 氧化反应（CYPs,ADH等） 结合反应（STs,UGTs等） 排 泄 药物Ⅱ相代谢反应类型 反应类型 葡醛酸结合反应 硫酸化反应 乙酰化反应 甲基结合反应 谷胱甘肽结合反应 脂肪酸结合反应 水化反应 缩合反应 葡萄糖醛酸结合反应 经胆汁排泄的药物可能会出现肝肠循环，这是由于存在于肠中的β-葡萄糖醛酸酶水解作用，使母体药物在肠中被重吸收。这时，代谢过程中没有使药物消除，而是形成结合物以潜药形式在体内分布。 UGTs主要存在于肝中，但在其他器官如肾、小肠、皮肤和脑中也有分布，在不同程度上催化药物的葡醛酸结合反应。UGTs位于细胞膜内质网膜腔边，与细胞色素P450单氧酶依赖的系统密切相关，并涉及载体运输和药物通过磷脂双分子层的代谢。一般来说，疏水性化合物经一相代谢后可提供一个必要的官能团（C、N、S、O）作为葡醛酸化反应的底物受体，但在许多情况下，即使不经细胞色素P450酶的预代谢，许多外源物和内源物也可以直接被葡醛酸化。 葡萄糖醛酸结合反应 人体UGTs mRNA的组织特异性分布 葡萄糖醛酸结合反应 S-葡醛酸苷。 UDPGA与巯基 N-葡醛酸苷。 UDPGA与芳香族 与酸胺 与磺胺 O-葡醛酸苷。 UDPGA与羧酸类形成酯式葡醛酸苷  与醇、酚形成醚式葡醛酸苷 与α-葡醛酸反应形成的是β一葡萄糖醛苷 代 谢 产 物 类 型 硫酸化反应 硫酸化反应一般发生在细胞液中。硫酸转移酶将3′-磷酸腺苷5′-磷酰硫酸（又叫做活性硫酸，PAPS）分子中的硫酸基转移到醇、酚、芳香胺类和固醇类物物质上，生成硫酸酯化合物，使其生物活性降低或灭活，提高其在肾中的排出能力。 硫酸化反应 硫酸化反应及其底物 乙酰化反应 细胞液中的乙酰基转移酶(NAT)催化芳香胺类物质（苯胺、磺胺、异烟肼等）与乙酰基结合，形成乙酰化物。 乙酰化反应主要发生在肝的Kupffer细胞（肝内固有免疫的主要效应细胞，巨噬细胞的一种）中而非肝细胞中，也可发生于脾，肺和肠的内质网内皮细胞中。 乙酰基转移酶 甲基结合反应 少数含有氨基、羟基及巯基的非营养物质由甲基转移酶催化而发生甲基结合反应而被代谢。 甲基转移酶酶存在于肝细胞微粒体及胞液。 谷胱甘肽结合反应 谷胱甘肽-S-转移酶(GSTs)能催化还原型谷胱甘肽（GSH）与一些卤化有机物、环氧化物等结合，降低环氧化物的毒性，对机体起保护作用。 与GSH结合形成的产物，通常在肝（胞液中）内进一步代谢，最后生成硫醚尿酸，从胆汁和尿液排泄。 谷胱甘肽-S-转移酶(GSTs)几乎在所有的细胞和组织中都有表达，以生殖腺、肝脏、结肠中表达较高。 药物Ⅱ相代谢反应类型 药酶抑制剂及诱导剂 苯巴比妥、阿米替林、水合氯醛 、卡马西平、甲丙氨酯、苯妥英钠、格鲁米特、利福平、乙醇、灰黄霉素、扑米酮、保泰松、尼可刹米、乙氯维诺、螺内酯 肝微粒酶抑制剂 氯霉素、磺胺嘧啶、甲哨唑、西咪替丁、咪康唑、双硫仑、哌醋甲酯、异烟肼、磺吡酮、吲哚美辛、丙磺舒、三环抗抑郁药、吩噻嗪类药物、甲磺丁脲、保泰松、胺碘酮、氯磺丙脲、丙戊酸、香豆素类、红霉素类、复方新诺明、对氨基水杨酸、磺胺苯吡唑、乙琥胺 葡萄糖醛酸转移酶诱导剂 苯巴比妥、氧桥氯甲桥萘、黄樟油精、3-甲基胆蒽、多氯化联苯、2，3，7，8-四氯代二苯二恶英 中药体内代谢 黄芩素、汉黄芩素还可以抑制小鼠肝、肾微粒体的UGTs活性和CYP1活性