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第二十一章 抗菌药物的药物代谢动力学 学习要求 掌握根据PK/PD特点分类的各类抗菌药物特点。 熟悉常用的氨基糖苷类、头孢菌素类、四环素类及喹诺酮类抗菌药的药物代谢动力学特点。 了解上述抗菌药给药方案优化特点。 前 言 抗菌药物治疗感染性疾病的疗效取决于药物在血液、其他体液和组织中是否达到抑制或杀灭病原微生物的浓度。 体液和组织中的药物浓度又与血药浓度呈平行关系。 因此，传统上对抗菌药物治疗的药效参数指标主要以MIC（最低抑菌浓度）、MBC（最低杀菌浓度）等为指导。 第一节 抗菌药物PK/PD与双向个体化给药 双向个体化给药（dual individualization）就是将药物的药代动力学和药效学参数整合起来进行给药方案设计的方法。 药物 人体 致病菌 一、抗菌药物根据PK/PD特点分类 1、浓度依赖性抗菌药 浓度依赖性抗菌药物的特点是这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好（如图21-2）。 注：不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的药物（如氨基糖苷类）尤应注意。 代表药：喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B、甲硝唑等 特点：较长的PAE和首剂效应 PK/PD评价指标：Cmax/MIC、AUC/MIC（AUIC） 一、抗菌药物根据PK/PD特点分类 2、时间依赖性且PAE较短的抗菌药物 一旦达到抗菌阈浓度，继续增加药物浓度，其杀菌速度及杀菌程度保持相对稳定。其抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小。 特点：① 当血药浓度达到MIC的4-5倍时杀菌作用最好，饱和状态。 ② 当40%-60%时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最佳。 代表药：β-内酰胺类、大环内酯类、磺胺类及林可霉素等。 PK/PD评价指标：T＞MIC 二、双向个体化给药的有关参数 T＞MIC ：血药浓度维持在MIC以上累积的时间百分率。 Cmax/MIC 峰浓度与最低抑菌浓度的比值。 AUC/MIC 药-时曲线下面积与最低抑菌浓度的比值。 AUIC 代表24小时内系统中超过MIC的抗菌药物总量。 Cmax,SS/MIC 稳态血峰浓度（ Cmax,SS）与最低抑菌浓度（MIC）比值。 第二节 氨基糖苷类抗生素的药物代谢动力学 代表药：庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星等 体内过程： 吸收：口服吸收少； 分布：不易透过血脑屏障、能通过胎盘进入胎儿体内；内耳外淋巴液中分布浓度较高，t1/2为11-12小时，耳毒性。庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星。 代谢与排泄：肾脏是这类药物消除的唯一器官。尿药浓度是血药浓度的25-100倍，可能是造成肾毒性的又一原因。 给药方案优化 传统给药方式为一日多次给药或持续静脉滴注 根据其为浓度依赖性药物，PAE长 优化方案：一日一次给药 优点： Cmax/MIC比值达到8-11倍时，该抗生素可以达到最大杀菌率，治疗有效率可以高达90%。 减少耳毒性、肾毒性 常用药物 庆大霉素（gentamycin，GM） GM是氨基糖苷类中作用较强的抗生素，对各种杆菌、铜绿假单胞菌、革兰阳性球菌（包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌）均有明显抗菌作用。临床上用于上述敏感菌引起感染的治疗。 注：耳毒性、肾毒性；TDM 庆大霉素（gentamycin，GM） 【药物代谢动力学】 其Cmax与剂量、年龄、体重、肾外疾病和胖瘦等因素有关。 有效血药浓度：4-8微g/ml，峰浓度5-10微g/ml时，可能疗效最大；谷浓度大于2微g/ml时，易再组织中蓄积，并产生耳毒性、肾毒性。 庆大霉素（gentamycin，GM） 【体液药物浓度测定】 1、HPLC法 2、分光光度测定法 3、放射性酶测定法 4、放射免疫测定法 5、荧光偏振免疫测定法 6、微生物学方法 7、比色法 庆大霉素（gentamycin，GM） 【药物代谢动力学的药物相互作用】 GM与克林霉素合用，可引起急性肾衰竭 GM与呋塞米 GM与青霉素类 第三节 头孢菌素类的药物代谢动力学 头孢菌素类（cephalosporins）属于β-内酰胺类抗生素。时间依赖性 PK/PD参数：T＞MIC 第一代：头孢唑啉、头孢氨苄 第二代：头孢呋辛、头孢西丁 第三代：头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶 第四代：头孢吡肟 【给药方案优化】 例：在对头孢唑啉对金黄色葡萄球菌感染的治疗中，当T＞MIC为55%时（即高于MIC的时间占24小时疗程的55%时），可达到最大细菌清除率。 为了获得较好的T ＞MIC，可增加给药次数，以增强临床疗效。 注：半衰期长、PAE比较长的此类药物，如头孢曲松，半衰期8.5小时，再12-24小时中，给药1次就能维持血药浓度，而且治疗效果也不会降低。 常用药