WHOGMP非无菌工艺验证指南.docx

WHOGMP非无菌工艺验证指南背景及范围术语简介工艺设计工艺确认持续工艺验证变更管理背景及范围这是对发行在世界卫生组织技术报告上937版GMP的进一步补充，主要是对现行GMP实施方法支持的指南。这些指南意在为ICH和WHO中描述的与质量风险管理和质量源于设计的原则提供更多的工艺验证概念支持。这些指南允许不同的工艺验证处理方式。这些原则主要适用于非无菌条件下完成的制药剂型。类似的方法可以适用于活性药物成分和无菌产品（参见WHO957的附件2和961的附件6）。推荐一种基于风险的生命周期方法来进行验证。由于现在主要聚焦于生命周期方法，因此在所有工艺验证方法中均需要对产品和工艺研发研究的深入知识，以前的生产经验，以及质量风险管理原则。生命周期方法将产品和工艺的研发，商业化生产工艺的验证、以及在常规商业生产过程中保持工艺的受控结合起来。使用的过程分析技术可能包含近线，远线和（或）在线控制和监测，建议在生产过程中使用这些监控和监测技术，用以确保工艺处在受控状态。术语下面给出的定义适用于本指南中的条款。在其他情况下他们或许有不同的含义。近线（At-line）：测试从生产线上转移、分离出来的样品，在近生产线处进行分析。同步验证（concurrent validation）：当特殊情况下用于销售的产品，由于生产的批次数目有限，生产批次不足或生产批次的验证工艺已被修改导致从生产运行上复制的数据不可靠时，需在常规生产过程中实施的验证。控制措施（control strategy）：一套来自对当前产品和工艺理解用以确保工艺性能和产品质量的控制计划。这些控制包括与活性药物成分，完成药物产品的物料和成分相关的参数和属性，设施、设备的操作条件，中间控制，成品规格和相关测试方法，以及监控和控制频率。持续工艺验证（continued process verification）：在商业生产过程中记录工艺始终处于受控状态的科学证据。关键工艺参数（critical process parameter）：一个变化对关键质量属性有很大影响且应当被监控或控制用以确保产品符合预期质量的工艺参数。关键质量属性（critical quality attribute）：一个物料或产品的物理的、化学的、生物的或微生物的特性或特征应当控制在适当的限度、范围或分布内，来确保预期产品质量。在线（In-line）：测试未从生产线上拿走的样品，可以浸入或是不侵入。生命周期（life cycle）：产品从最初的开发，到上市，再到产品终止所经历的所有阶段。矩阵分析方法或括号法（matrix approach or bracketing）：括号法是单一参数或变量的评价法，通过括号法确定参数或变量的边界条件，在验证过程中评估这些参数或变量的可能跨度。例如：括号法可以应用于工艺参数，多条相同的设备和或同一产品的不同尺寸。使用这个措施的依据应当论证、记录并经批准。矩阵法是涉及到多个参数或变量的评价方法，通过使用多维矩阵来鉴别参数或变量组合的最差和极限条件。在工艺验证过程中会使用到这些条件，而不是验证所有的组合形式。在相似产品的产品族中使用矩阵法会很有意义（如：相同产品在不同生产阶段的优势，或不同产品类似的密闭包装阶段）。使用这个措施的依据应当论证、记录并经批准。矩阵法或括号法的设计如果不能论证其批次、产品、剂量容器尺寸等的极端限度，则不考虑其适用性。对于那些排除在外的情况应当是对工艺性能没有风险的。远线（On-line）：测试从生产过程中转移出来的样品，可能会再返回到生产线上。药品质量体系（pharmaceutical quality system）：为指导和控制制药企业的有关质量的管理系统。工艺确认（process qualification）：工艺确认结合了实际设施，公共设施、设备（均已确认）和已受商业生产工艺和培训的专门人员，生产商业批次的控制程序和组件；确认工艺设计并论证商业生产过程按预期设定执行。工艺验证（process validation）：对从工艺设计阶段到商业生产阶段的数据进行收集和评估，这些数据为工艺能够持续提供满足预期标准和质量属性的产品提供了科学依据。产品质量目标档案（Quality Target Product Profile, QTPP）：一种预先做出的药品质量特性概要，它综合考虑药品的安全性和有效性，并在理论上能够确保药品符合预期的质量要求。质量目标产品档案构成药品研发的设计基础。质量目标产品档案主要考虑以下方面：临床设置，用药途径，剂型，运转系统；剂量强度；密封系统；疗效成分的释放或转运和与所开发的药品剂型相适应的药代动力学特征（如溶出度、气体动力学表现）；与准备上市产品相适应的药品质量标准（如：无菌、纯度、稳定性和释放度）。实时放行监测（Real-Time Releas