[化学]生物转化常见反应类型.pptVIP

第三章 介绍生物转化的常见反应类型 以甾体化合物的生物转化为例进行阐述 甾体化合物和甾体药物简介 甾体化合物结构 甾类化合物常见种类 甾体化合物和甾体药物简介 1952年，美国普强药厂的Morray和Pereroon首次利用黑根霉将黄体同转化为11?黄体酮，人们开始认识到甾体微生物转化在甾体药物生产中的重要性。 微生物几乎对甾体的每个位置都能进行转化。 几种重要的甾体微生物转化发应如羟化，脱氢成为工业上生产甾体激素及其类似物的重要手段 甾体化合物 一类含有环戊烷多菲核的化合物 在甾核的第10，13位常常含有角甲基；在3，11,17位，可能有羟基、酮基；A，B环有部分双键；17位有不同的测链。 目前甾体微生物转化中受到人们广泛关注的领域 将微生物基因工程的新技术应用于甾体微生物转化 提高水不容性底物的溶解度 细胞和酶的固定化以利于酶的重复经济利用 发展经济有效的产物连续回收方式 将环糊精等应用于培养基以提高产量 甾体化合物结构 甾体化合物编号 甾类化合物常见种类 动物组织中：胆固醇、胆酸、皮脂素、皮脂醇（氢化可的松）、皮脂酮等 睾酮、雄酮、孕酮、雌二醇等生殖腺激素。 植物中：薯芋皂豆甾醇 酵母细胞：麦角固醇 甾体类激素药 肾上腺皮脂激素类 可的松、强的松、氢化可的松 功能：抗炎、抗毒、抗过敏 对风湿、类风湿性关节炎、红斑狼疮等有治疗作用。 生殖腺激素 孕酮、雌酮 功能：调节内分泌 人工合成避孕药 长效孕酮等 微生物在甾体药物生产中的应用 主要分为两大类 将天然原料转化为生产甾体化合物的普通中间体。 如植物皂角苷羟化生成皂角苷配基 降解甾醇边链生成有用的甾体化合物中间体， 雄甾－4－烯－3，17－二酮； 雄甾－1，4－二烯－3，17－二酮。 转化成特殊的甾体化合物的中间体，以生产我们所需要的产物。 如：甾体11?，11?及16?羟化， ?1 脱氢 甾体边链降解 微生物对甾体化合物的转化 微生物对甾体化合物的转化多种多样 它们对甾体的每一位置上的原子或基团都有可能进行生物转化。 其反应类型主要有氧化、还原、水解、酯化等等。 包括甾体母核上和测链上的某个位置的羟基化、酮基化、环氧化、脱氢形成双链、芳香化、开环、形成内酯、侧链断裂、降解。 羟基化反应 是甾体微生物转化中最重要的反应。 化学法除了较容易在C17引入羟基外，在其他位置都很难引入羟基。 微生物对甾体的羟基化作用 微生物能在甾体的任何位置进行羟基化发应，也可在非甾类有机分子上羟基化。 简单的羟基化作用是在甾体的某个位置上引入O原子。 在甾核上至少有21个位置可以发生。 11位羟基化作用最重要，11位C的氧化对可的松药物疗效是不可缺少的，11?，11?。 除11位C进行羟基化反应外，9?，14?，16?的羟基化，在制备甾体药物时，生产皮质甾类化合物及其类似物。 进行甾体羟基化作用的微生物 羟基化反应机理 羟基化反应 同位素实验证明 甾体羟基化中存在的问题 环糊精的生理作用 Hesselink等研究： 应用环糊于分枝杆菌甾体边链的降解。 环糊精是一种环状寡聚糖，一般由6－8个葡萄糖分子通过?－1，4糖苷键连接而成。 易溶于水。 含有疏水性空腔，可与疏水性分子结合。 可作为几种甾体类药物的稳定剂和增溶剂。 环糊精的应用实例1 Chincholkar 等研究了在?环糊精存在时，Currularia VKMF-644对11－脱氢皮甾醇（Reichstein S化合物，简称化合物S）的11?羟基化。 在底物浓度为4g/L时： 化合物S： ?－CD＝1.0:0.6 氢化可的松的产率为70％－75％ 无?－CD： 氢化可的松的产率为40％－50％ 环糊精的应用实例2 GD：19－去甲基－13－乙基雄甾－4－烯－3，17－双酮 经Penicillium raistrickii进行15?羟基化――――口服避孕药?5－D－十八甲基炔诺酮（gestodene）的重要中间体。 Schlosser等研究表明：在?－环糊精存在时，菌株或其固定化细胞对CD的15?羟基化作用，与以甲醇做溶剂比较，其转化率都能明显提高。 ?环糊精作用 ?环糊精有利于提高甾体底物溶解度 真菌能以?环糊精作为C源 其他重要的羟基化反应 地索高诺酮（destogestrel） 新型避孕药（荷兰Organon公司推出） 作用：月经周期控制好，副作用少，避孕可靠 我国研究：上海医科大学史纪平 19－去甲基－13－乙基雄甾－4－烯－