激素与代谢调控演示幻灯片.pptVIP

细胞内受体及作用机制 1）配体为疏水性激素，如类固醇激素，前列腺素，甲状腺素，1，25-（OH）2-vitD3, 视黄酸。 2）大多数胞内受体位于细胞核内，少数受体在胞液中与激素结合后再进入核内与其核内特异受体结合。 3）激素与受体的结合改变了受体的构象，暴露出受体上的DNA结合区，与DNA上的激素反应元件（HRE）结合，转录活性区调节基因的表达。 4）基因的表达调控有初级反应和延缓性次级反应。 5）细胞内受体也可以发生磷酸化并参与转录启动复合体的激活。有些胞质受体结合配体后，可形成酶联激活反应传递信号产生特定生理效应。 细胞膜受体分类 1.G蛋白偶联受体 2.离子通道受体 3.具有内在酶活性的受体 4.与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体 G蛋白和G蛋白偶联受体 G蛋白：一般是指任何可与鸟苷酸结合的蛋白质的总称。 它们的共同特征是： 1）由α，β，γ等3个不同的亚单位构成的异聚体。 2）具有结合GTP或GDP的能力，并具有GTP酶活性，能将与之结合的GTP分解形成GDP。 3）其本身的构象改变可进一步激活（或抑制）效应蛋白，使后者活化。 对G蛋白激活后的精确反应，由特定的α，β，γ亚型和下游靶分子的特殊亚型同时控制。 β γ αs GDP β γ 非活化型G蛋白 活化型 G蛋白 GTP αs G蛋白和G蛋白偶联受体 G蛋白偶联受体（G protein linked receptors/guanine nucleotide binding protein coupled receptors)的共同特征： 1）由一条多肽链组成，其中有7个跨膜疏水区域； 2）其氨基末端（N端）朝向细胞外，而羧基末端则朝向细胞内基质。 3）在氨基末端带有一些糖基化的位点，而在细胞内基质的第三个袢和羧基末端各有一个在蛋白激酶催化下发生磷酸化的位点，这些位点与受体活性调控有关。 N C G蛋白偶联区 G蛋白偶联受体结构 胞外 胞浆 离子通道受体 共同特点： 1）由多个亚基组成受体/离子通道复合体。 2）除了有信号接受部位外，本身又是离子通道。 3）其跨膜信号转导无需中间步骤，反应快，一般只需几毫秒。 离子通道受体分为两类： 1）配体门控离子通道 2）电压门控离子通道 具有内在酶活性的受体 特点：本身是一种具有跨膜结构的酶蛋白。其胞外域与配体结合而被激活，通过胞内侧酶活性反应将胞外信号传至细胞内。 1）酪氨酸受体激酶（TPKs） 2）丝氨酸/苏氨酸受体激酶 3）受体鸟苷酸环化酶系统 4）受体一氧化氮系统 富 含 Cys 区 段 免 疫 球 蛋 白 样 序 列 激 酶 插 入 序 列 TPK IGF-Ⅰ受体 EGF受体 PDGF受体 FGF受体 EGF：表皮生长因子 IGF-Ⅰ：胰岛素样生长因子- Ⅰ PDGF：血小板衍生生长因子 FGF：成纤维细胞生长因子 与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体 受体本身没有酶活性，在配体结合后征集和激活细胞浆酪氨酸蛋白激酶。 1）细胞因子受体 2）抗原受体 TPK P P P P P P P P P P P P TPK Adaptor protein 细胞膜受体作用机制 膜受体介导的信息传递至少存在 5 条途径。这 5 条途径既相对独立又存在一定联系。 一）cAMP-蛋白激酶途径 二）Ca2+依赖性蛋白激酶途径 三）cGMP蛋白激酶途径 四）酪氨酸蛋白激酶途径 五）核因子κB途径 cAMP-蛋白激酶途径 该途径以靶细胞内cAMP浓度改变和激活蛋白激酶A(PKA）为主要特征。是激素调节物质代谢的主要途径。 1.cAMP的合成与分解 胰高血糖素、肾上腺素等激素与其受体（G蛋白偶联受体）结合而激活受体。活化的受体可促使Gs的GDP与GTP交换，导致Gs的α亚基与βγ解离，G蛋白释放出αs-GTP。 αs-GTP激活腺苷酸环化酶（AC），催化ATP转化为cAMP。 βγ复合体也可以独立地作用于相应的效应物，与α亚基拮抗。 cAMP 可被磷酸二酯酶（PDE）降解为5’-AMP而失活。 少数激素如生长激素抑制素、胰岛素和抗血管紧张素等，它们活化受体后可催化抑制性G蛋白解离，导致细胞内AC活性下降，从而降低细胞内cAMP水平。 receptor hormone β γ αs GDP β γ GTP αs GTP (AC)i AC + ATP cAMP (AC)i AC 无活性AC 有活性AC 2.cAMP的作用机制 cAMP通过激活蛋白激酶A（PKA）系统发挥生理作用。 PKA是一种由四聚体（C2R2）组成的别构酶。每个调节亚基（R）有2个cAMP结合位点，催化亚基具有催化底物蛋白质某些特定丝/苏氨酸残基磷酸化的功能。调节亚基与催化亚基相结合时，PKA呈无活性状态。当4分子cAMP与2个调节亚基结合后，调节亚基脱落，游离的催化亚