2012年诺贝尔生理学或医学奖——发现成熟细胞可被重写成多功能.DOCVIP

2012年诺贝尔生理学或医学奖 ——发现成熟细胞可被重写成多功能细胞 诺贝尔获奖者——山中伸弥（日本） 约翰·戈登爵士（英国） 当历史学家为干细胞研究撰写编年史时，山中伸弥（Shinya Yamanaka）很可能以一个“和事佬”的角色被载入史册：这位日本科学家用一种前所未有的方式，终结了胚胎干细胞领域旷日持久的伦理之争（因为要获取胚胎干细胞，往往需要破坏胚胎）。2007年，两个研究小组证明，通过基因重组，人类的普通皮肤细胞可以重返干细胞状态。其中一个小组的负责人正是山中伸弥。由皮肤细胞产生的干细胞叫做诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPS cells）。 46岁的山中伸弥喜欢整洁，像一位军人。在日本京都大学前沿医学研究所，我看到了他的办公室：很小很简陋，但出奇的干净整洁。站在办公室里，你很难把这间屋子的主人与万众瞩目的iPS细胞联系在一起。不过，也许在未来某一天，这间办公室会多出一枚代表科学界至高荣誉的诺贝尔奖章。山中伸弥扫视了一下自己的办公室，对我说：“就在办公室下方10米，有一个房间我从来没有进去过，因为没有政府的许可，我无权进入。在那间屋子里，存放着日本境内唯一一个取自人类胚胎的干细胞系。” 尽管在名义上，日本政府允许使用胚胎干细胞，但实际操作中，人类胚胎干细胞的获取和使用都受到非常严格的限制。为了获准使用胚胎干细胞，研究人员往往要花费一年的时间，来办理各种申请手续。 在日本，不仅科学氛围沉闷，研究人员还受到很多规则的束缚。不过，山中伸弥却意外成为这种科学文化的受益者。最初，他只是大阪的一位整形医生。20世纪90年代中期，他决定前往美国格拉德斯通心血管疾病研究所（Gladstone Institute of Cardiovascular Disease）做博士后，从事小鼠癌症相关基因的重编程研究。到那里后，山中伸弥发现美国简直就是“天堂”，不仅容易接触到胚胎干细胞系，并且经费充足，可以和很多顶尖科学家交流。而在日本，他四处碰壁。山中伸弥回忆道：“做完博士后研究回到日本时，我丧失了全部动力。资金少得可怜，优秀科学家屈指可数，我还得亲自饲养近1,000只小鼠。” 他陷入绝望，险些放弃研究重回手术室。但有两件事激励着他继续留在科学界：一封邀请函不期而至，邀请他担任日本奈良科技研究所一个小实验室的负责人；美国威斯康星大学麦迪逊分校的詹姆斯·汤姆森（James Thomson，另一个制造iPS细胞的研究组的负责人）分离出了第一代人类胚胎干细胞。 汤姆森分离出胚胎干细胞后，很多研究人员试图控制这些细胞，让它们分化为特定细胞类型，以替代病变或受损组织，从而改进现有医疗手段。山中伸弥说：“对于这样的研究，我们实验室根本不具备竞争力，所以我想，反其道而行之或许是条出路——不是让胚胎干细胞变成什么，而是让别的东西变成胚胎干细胞。”1997年，英国科学家伊恩·威尔穆特（Ian Wilmut）成功克隆出多利羊，给了他很大的启发：“我们从中了解到，即使是完全分化的细胞，也能回到类似胚胎干细胞的状态，但我们同时也认为，要实现这个目标，需要漫长的研究过程——可能要花二、三十年。” 然而，山中伸弥只花了不到10年时间。为了解决胚胎干细胞研究中的两个关键问题，山中伸弥变得干劲十足。一个是细胞来源问题。他曾参观过一个朋友的生殖学实验室，在显微镜下看到了早期胚胎。尽管他强调不反对利用胚胎干细胞拯救病人，但脆弱的初生生命仍打动了他；另一个问题是，胚胎干细胞移植到人体时，免疫排斥可能危害健康，而来自病人自身的iPS细胞分化出的细胞，就不会产生这样的副作用。 山中伸弥开始研究小鼠胚胎细胞如何保持多能性，以便能分化成身体里的任意细胞类型。他猜测，小鼠胚胎可能含有一些特殊蛋白质，这是成熟细胞所没有的。如果将相应基因（尤其是控制其他基因活性的转录因子的基因）插入普通皮肤细胞的染色体中，也许就能使皮肤细胞转化为胚胎干细胞。 经过4年的试验，他发现了24个因子，将它们转入普通小鼠的成纤维细胞，并经过合适的培养步骤后，就可以生成与干细胞相同的多能细胞。山中伸弥检测了每一个因子，发现任何因子都无法单独发挥作用，只有4种因子的组合才能完成这一任务。2006年，他在《细胞》（cell）杂志上发表了一篇里程碑式的论文，介绍了编码上述4种因子的基因：Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4。 这篇文章震惊了全世界，也促使科学家产生了更为大胆的想法：人类细胞是否也能像小鼠细胞一样重返干细胞状态？2007年，山中伸弥和汤姆森的研究小组几乎在同一时间宣布，他们利用此前发现的4种转录因子（分别由Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4编码），成功制造出人类iPS细胞。尽管汤姆森表示“我们的实验非常简单，很容易得到相似结果，”但