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第二节　止吐药 Antiemtic 呕吐 人体的一种本能，可将食入胃内的有害物质排除，从而保护人体。 呕吐的治疗 但频繁而剧烈的呕吐可能妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍，甚至发生食管贲门粘膜裂伤等并发症。 某些疾病，妊娠，癌症病人的放射治疗和药物治疗等都可引起恶心呕吐，必需进行对症治疗。 作用机制和分类 止吐药物（antiemtic）能阻断呕吐的神经反射环，该神经反射环受多种神经递质影响。 传统的止吐药，现以其拮抗的受体可分为抗组胺受体止吐药、抗乙酰胆碱受体止吐药、抗多巴胺受体止吐药。 对抗化疗的呕吐 抗胆碱药可有效地治疗运动性的恶心，呕吐，但对预防癌症病人化疗引起的恶心，呕吐的作用很弱。 多巴胺神经元大量分布在化学感受器触发带的肠道，是化疗引起的恶心，呕吐的传入部位。已从多巴胺受体抑制剂中得到了很强的止吐药。 对抗化疗的呕吐 近年来发现影响呕吐反射弧的5-羟色胺（5-HT，5-Hydroxytryptamine）受体的亚型5-HT3，主要分布在肠道，在中枢神经系统相对较少。 由此开发出新型的5-HT3受体拮抗剂，如昂丹司琼，特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射。 主要内容 昂丹司琼*　 盐酸地芬尼多　 马来酸硫乙拉嗪 昂丹司琼　 Ondansetron 又名奥丹西隆，枢复宁，Zofran。 Ondansetron 简介 是九十年代初上市的，具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂， 用于对抗癌症化学治疗和放射治疗引起的呕吐，以及手术后的呕吐。 结构与化学名 （dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-4-one 结构与化学名 （消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮 咔(kǎ)唑 结构特点 Ondansetron的咔唑环上的3位碳具有手性，其中（R）体的活性较大，临床上使用外消旋体。 光学活性的（R）体正在作为新药申报 发现 Ondansetron是在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表。 现取代了传统的止吐药在抗癌治疗方面的使用，取得了很大的成功， 治疗因癌症化学治疗和放射治疗引起的呕吐的重大进展 5-HT 5-羟基色胺（5-HT）是一种神经递质，也是一种自身活性物质，具有多种生理功能。 5-HT3受体 近年来，根据选择性激动剂和拮抗剂的不同以及受体-配基亲和力、受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）和细胞内转导机制的不同，将5-HT受体分成3个亚型（有学者分为7个亚型）。 甲氧普胺 这期间，七十年代初，在研究临床上用于治疗癌症化疗引起呕吐的甲氧普胺（Metoclopramine）时，无意中发现只有高剂量的Metoclopramine可对抗抗癌药顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐， 抗癌药物的致呕机制 以前认为Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂，但镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体的作用无关。 深入的研究最终揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制 拮抗5-HT3受体的止吐药 早期的5-HT3受体拮抗剂的研究似乎分别以5-HT，和Metoclopramine为先导化合物。 含吲哚的拮抗5-HT3受体的止吐药 从吲哚类的衍生物中得到了好几个5-HT3受体拮抗剂， 现已上市的昂丹司琼（Ondansetron）、格拉司琼（Granisetron）、托匹西隆（Tropisetron）。 苯甲酰胺 抗5-HT3受体止吐药 Cisapride 作为促动力药非常“优秀”， 将在本章促动力药中介绍 先导化合物 其研究者选择咔唑酮曼尼希碱的结构为先导化合物，这与六十年代末发表的具有抗精神病作用的曼尼希碱， 工作基础 以及由此进行的一系列咔唑酮曼尼希碱抗精神病作用的研究的初步工作有关。 当时的工作还提供了这类化合物的成熟的合成方法。 研究方向 在八十年代发现了抗癌药物的致呕机理和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用后，咔唑酮曼尼希碱的一个新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究。 初步研究有较好的拮抗5-HT3受体作用， 研究过程 1987年发表了初步的药理研究， 1988年即进入临床研究， 1990年率先在法国、英国上市，成为这类止吐药中上市的第一个药物。 Ondansetron的合成 吸收和代谢 Ondansetron可静注或口服， 口服的生物利用度为60%。口服后吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。 90%以上在肝内代谢，尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量羟基化和去甲基代谢