[文学研究]基因治疗6.ppt

* * David, boy in bubble SCID又称“空泡男孩综合征”，如不治疗，患儿必需在无菌环境中生活，一般的感染对其都可能是致命的。 重症联合性免疫缺陷病是一种体液免疫、细胞免疫同时有严重缺陷的疾病，一般T细胞免疫缺陷更为突出。约有25％～50％的重症联合免疫缺陷病例，主要与先天性缺乏腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）有关。 ??? * 例如，1990年9月14日，一位患有先天性重症联合免疫缺陷综合征的4岁小女孩，在美国接受了世界第一例基因疗法临床试验并获得成如今，十几岁的她已经能像正常孩子一样上学、游戏和参加各种体育活动了。另外，法国对X染色体连锁的严重联合免疫缺陷性疾病(X-SCID)进行的基因治疗结果显示，15个接受这一治疗方案的患儿存活至今，并且状态良好，其中14名患儿已存活4年以上。尤为重要的是，对于这一遗传性疾病，基因治疗是目前唯一的治疗方法，而其他常规治疗方法均束手无策。 * 一则严重影响细胞DNA包括淋巴细胞DNA的合成代谢，同时由于三磷酸脱氧腺苷在淋巴细胞的堆积，后者对淋巴细胞尤其是T细胞具有一定的毒性作用，从而造成淋巴细胞在增补、分化及功能方面的障碍。 白细胞介素（interleukin) * * 在我国，用腺病毒-p53治疗头颈部鳞癌已进入II期临床试验。 * 将细胞因子基因导入肿瘤细胞，可以使表达细胞因子的肿瘤细胞对机体免疫系统产生较强的免疫刺激作用。 效应细胞对肿瘤的杀伤受主要组织相容性复合体限制，并需要共刺激分子的协同作用。肿瘤细胞可以通过MHC和共刺激分子表达减弱或缺失逃逸免疫攻击，诱导表达或直接转染MHC和共刺激分子基因能够提高肿瘤细胞的免疫原性。 * 将细胞因子基因直接导入免疫细胞， 可以增强细胞介导的免疫功能。在这种情况下，基因转移的靶细胞是免疫细胞，主要是淋巴细胞，尤其是肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），因为TIL能选择性地浸润于肿瘤部位。 树突状细胞是功能最强的抗原提呈细胞 * 由于晚期肿瘤病人治疗的棘手性，肿瘤基因治疗在较早时间作为试验性的治疗即进入了临床。 1989年Rosenberg就首次对人恶性黑色素病患者进行了基因治疗.他们首先从接受治疗的每位晚期黑色素瘤患者的血液中提取T淋巴细胞，在严格无菌条件下，将黑色素瘤相关的肿瘤抗原基因(MART-1)和病毒载体相连后导入细胞中，经体外实验证明，改造后的这种T淋巴细胞能够极为有效地特异地杀伤黑色素瘤肿瘤细胞。研究者们将这种T淋巴细胞分别注入17名受试患者体中，他们都是晚期黑色素瘤患者，并且不适合再次进行常规治疗。尽管有效率仅为13%，远不尽如人意，然而，这种基因疗法在世界上实属首例，为今后更有效的基因治疗提供了新思路。在罗森博格博士领导下，应用同一思路，将其他肿瘤相关抗原基因导入淋巴细胞，治疗肺癌、乳腺癌、肝癌等常见肿瘤的研究正在进行中。 * 对于感染性疾病，通过破坏病毒本身表达的调控途经或者利用特异的反义RNA或反义DNA来封闭病毒结构蛋白的mRNA,以特异抑制或阻止病毒的表达。 HIV，HBV， HPV * Treatment of Hemophilia B with Autologous Skin Fibroblasts Transduced with a Human Clotting Factor IX，　 cDNA　凝血因子IX在体内持续表达16个月以上，血浆凝血因子IX水平增高1~3倍，临床症状有所改善。 复旦大学与长海医院 Subcutaneous，　200 million cells/400ml mixture, repeat 4 times，　patients enrolled : 4 ? * 深圳赛百诺基因公司 由于p53基因在人类肿瘤中突变率最高，平均达50-60%，并且已被证明与肿瘤细胞的生长和凋亡明显相关 * * 1999年杰辛格基因疗法失败案例，举世哗然。18岁的泽西·杰辛格患有鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)缺失症，接受基因疗法后意外死亡。这一事件使人们重新审视基因疗法的作用和副作用，同时，也使以往一些没有引起足够警觉和未能及时报告的严重事件逐一披露。 美国宣布暂时停止所有基因疗法的临床试验。人类进行基因疗法临床试验的征程经受了最为严峻的考验。随后，在经过一系列反复检查与论证的基础上，美国食品与药品管理局(FDA)于2001年4月宣布，重新放开基因疗法临床试验，但需要定期对实施方法进行检查，以保证基因疗法的安全实施。 * Upper: protocols by phase Lower: patients by phase 目前肿瘤基因治疗的研究大多（70－80％）是在观察毒副反应为主的Ⅰ期临床试验，少数进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验。 * * *