[高等教育]抗精神病药物的遗传药理学.ppt

抗精神病药物的遗传药理学 刘昭前教授 内 容 PHARMACOGENETICS – 遗传药理学 研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机体内药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差异的决定因素。 PHARMACOGENOMICS – 药物基因组学 应用DNA序列的信息研究与药物相关的蛋白结构和功能。(研究范围广) 课题的选择 了解研究所20多年来的研究内容和轨迹 了解遗传药理学和药物基因组学的发展方向 多阅读本领域最新的、最权威的文献 了解Your mentor的研究方向 课题创新，不能是简单的重复 技术和研究方法一定要先进 课题的可行性 博士课题研究内容要更新和更广，有延续性 PART Ⅰ ― 精神分裂症概述 精神分裂症(schizophrenia)是精神病的一种， 具有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精 神活动的不协调，精神活动与环境不协调等特征。 多起病于青壮年，一般具有无意识障碍及智能障碍。 精神分裂症的症状 精神分裂症的流行病学调查 世界人口的1%。分布于世界的各个地区和不同人种 热带地区相对较少 80年代以来，我国精神病的患病率超过人口的1%，其中以精神分裂症占首位，患病率为5.9‰。 美国和欧洲要比第三世界高出10-100 倍。 首次诊断在 15-30 岁, 其中30-40%可获得治愈。 精神分裂症的遗传学 精神分裂症的分子生物学特征 精神分裂症患者脑内神经化学状态紊乱,探究脑细胞间神经递质传输机制是目前国家重点攻关课题。 主要有三条传输通路: 多巴胺（dopamine） 5-羟色胺（serotonin） 去甲肾上腺素（norepinephrine） 精神分裂症的病因学 精神分裂症的病因和发病机理还不明确。目前认为与遗传因素、精神因素、社会环境因素和躯体因素有关。 理论和假说: 多巴胺假说 五羟色胺（5-HT）假说 甲基转移假说 去甲肾上腺素能神经功能异常假说 五羟色胺（5-HT）假说: 5-HT是一种重要单胺递质, 与心境障碍、焦虑、自杀、精 神分裂症的病因学有关; 精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑 皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进; 阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制 所致，5-HT2拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而改善阴性症状来治疗精神分裂症 药物治疗 电休克治疗 心理治疗 抗精神病药物 1950s’, 从染料中合成的氯丙嗪是第一个抗精神 病药物（antipsythotics),开创了精神病药物治疗新 纪元． 抗精神病药物几乎用于治疗所有的精神病，包括精神 分裂症、具精神病性症状的情感障碍、器质性精神障 碍有关的精神症状． APs分为两类:典型性APs和非典型性APs. 　　　　　　　　　　　  　　　　　　常用抗精神病药物及剂量 抗精神病药物市场(处方情况) 传统药物及氯氮平占所有患者的64％；维思通为20％(稳定期＆急性期病人) 典型抗精神病药作用机制 非典型抗精神病药作用机制 多受体作用机制：以D2拮抗为基础，强调DA/5-HT、DA/Glutamine、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT相互作用的动态平衡。 D2受体占有的快速解离：持续的D2受体占有并非抗精神病药疗效所必备的特性，当内源性DA浓度较高时更具竞争性。 受体亚型选择性作用：D4拮抗、 D2部分激动、D1激动；5-HT1A激动、5-HT2A拮抗；甘氨酸位点激动等。 不同脑区相对选择性作用。 目前治疗模式下存在问题——治疗个体差异 Cunningham (1999) 认为, 60 %～70 %患者对经典抗精神病药物有效, 30 %～40 %患者伴严重和持久不良反应, 如锥体外系反应(EPS) , 高泌乳素血症和迟发性运动障碍(TD) 。 Kane等(1988) 研究显示, 氯氮平对30 %～60 %难治性精神分裂症有效。虽然非典型抗精神病药EPS和TD 明显减少, 但还存在自身不良反应, 如体重增加, 脂代谢紊乱和血糖升高 。 由此可见, 抗精神病药在疗效和不良反应存在明显个体差异, 呈现多样化结果。 Part II-抗精神病药物疗效的遗传变异 药物代谢酶的遗传变异 抗精神病药物的生物转化存在广泛的个体差异,导 致稳态