致纤维化相关因子与糖尿病肺纤维化.pdfVIP

1446 河北医药2010年6月 第32卷 第 11期 HebeiMedicalJournal，2010，Vol32JunNo．11 · 综 述 与讲 座 · 致纤维化相关因子与糖尿病肺纤维化 穆维新 刘华雷 沈亚欣 王立娜 王绵 【关键词】 糖尿病；致纤维化相关因子；肺纤维化 【中图分类号】 R587．1；R563 【文献标识码】 A 【文章编号】 1002-7386(2010)11—1446-04 糖尿病是以长期高血糖为主要特征，导致全身多器官多系 (TNFs)、白介素．1(IL-1)、IL-6等细胞因子，并提高其生物活 统病变的代谢紊乱综合征。糖尿病患者可以出现心血管、肾 性 4J。在哺乳动物中，TGF—B家族有3个亚型 TGF一311、TGF一 脏、神经、眼底等多种慢性并发症。近年来，糖尿病肺部病变也 312、TGF．313，它们通过与相应的受体结合而发挥生物作用，其 越来越受到关注。研究发现糖尿病患者存在肺通气功能障碍、 中TGF．311与肺纤维化最为密切。活化的TGF-311为双硫键结 弥散功能障碍，易于发生肺纤维化、合并感染等。杜玉茗等… 合2个亚单位组成的二聚体碱性蛋白，相对分子量为25kDa。 报道糖尿病医院感染中呼吸道感染发生率达31．51％，居第二 单链TGF一311分子有一个糖肽末端 (NI-I2)和COOH端，糖肽末 位，与糖尿病肺纤维化相关。国外在20世纪70年代Schuyler 端具有糖基和巯基结合位点，COOH端含有巯基结合位点，这 等 就首次提出肺脏可能是糖尿病的靶器官之一。但发病机 些结合位点有助于TGF一311分子的成熟，在肺内，TGF311可由 制尚不清楚。研究表明，转化生长因子一311(TGF一311)、基质金 肺泡巨噬细胞(AM)、问质巨噬细胞 (IM)、成纤维细胞(FB)、肺 属蛋白酶-2(MMP．2)、MMP-9及其抑制因子．1(TIMP．1)的异常 泡 Ⅱ型上皮细胞(ATⅡ)等产生。肺脏是富含TGF一311的器官 表达在糖尿病肺纤维化病变 中起重要作用 。本文就TGF一 之一，肺纤维化直接与 TGF一311的过度表达、ECM 的过度积累 131、MMP．2、MMP-9、TIMP．1在糖尿病大鼠肺组织中的变化与肺 有关。 纤维化的关系做一综述。 2 MMPs及TIMPs的生物学特性及分类 1 TGF-B的生物学特性 MMPs亦名蛋白水解酶或内肽酶，广泛分布于动、植物中， TGF-8最早由Delarco和Todoro于 1978年从鼠肉瘤病毒 因含有锌离子和 (或)钙离子，并主要作用于细胞外基质，故名 转化的313细胞无血清培养液中分离得到，TGF—B主要来源于 MMPs，它们大小不同，底物也不尽相同，但均含有信号肽 ，前 巨噬细胞、上皮细胞和成纤维细胞 ，是一组多功能的调节细胞 肽和催化区三个结构区，MMPs主要以酶原形式分泌至胞外，在 生长和分化的细胞因子。其结构由两个相同或相近的分子量 结构上有4o％ ～50％的同源性 ，它们需要在激活剂作用下脱去 为 12．5kDa亚单位借二硫键连接的同源或异源二聚体碱性蛋 前肽，才有酶活性，在正常稳定状态中MMPs表达量极少，只有 白组成，其具有转化作用，通过 自分泌和旁分泌等不同的方式 在炎性细胞因子、激素、生长因子等刺激下其表达量上升，能降 参与细胞生长、细胞增殖 、分化、移行、细胞死亡或凋亡、调节细 解细胞外的几乎所有成分。MMPs有三种分类 ，按发现顺序分 胞外基质(extracellularmatrix，ECM)的代谢。参与肺胚胎发育、 别命名为MMP一1一MMP-28；按分子量排序；按作用底物不同分 组织损伤与修复。在众多的促纤维化细胞因子中，TGF-B被公 为以下几类 ：(1)胶原酶 1～4或 I～Ⅳ，即间