毒作用机制及影响因素-4课时课件.ppt

第四章 毒作用机制 1 2 第一节 概 述 毒作用机制的研究内容：① 毒物如何进入机体？② 怎样与靶分子相互作用？③ 怎样表现其有害作用？④ 机体对损害作用的反应等。 毒作用机制的研究是评价化学毒物潜在危害的基础。 3 终毒物： 终毒物：是可与内源性靶分子（如受体蛋白、酶、微纤维蛋白、DNA及脂质等）相互作用，使机体整体性结构或功能改变，从而导致毒性损害的物质。 终毒物形式：母体化合物、母体化学物的代谢产物或者是毒物生物转化期间产生的活性氧，也可能是内源性分子。 4 外源化学物产生损害的途径： 最直接途径：化学毒物在机体重要部位出现，而不与靶分子作用。 较为复杂途径：毒物进入机体后，抵达靶部位，与靶分子相互作用，引起损害。 最复杂途径：a 毒物先分布到靶部位；b 终毒物与靶分子相互作用，引起细胞和域结构的紊乱；c 启动分子、细胞或组织水平的修复机制，当毒物所致紊乱超过修复能力，修复功能失调，毒作用发生。 5 第二节 毒物对生物膜的损害作用 一、生物膜概述 （一）生物膜的化学组成 6 （二）生物膜的结构特点 1 膜的运动性 侧向运动 分子的摆动 旋转运动 翻转运动 侧向运动 旋转运动 7 2 膜脂的相变与流动性 相变温度 Tc 脂质 凝固态 液晶态 8 （三）生物膜的“流动镶嵌学说” 脂质双层是膜的基本结构，膜脂质分子在不断运动中；生理条件下，呈流动的液晶态；脂双层结构既是屏障，也是膜蛋白表现功能的舞台。 9 （三）生物膜的“流动镶嵌学说” 细胞膜上的蛋白质与膜脂分子之间存在相互作用，也处于运动之中；部分膜脂分子对于维持膜蛋白的构象和发挥功能有直接的影响。 10 （三）生物膜的“流动镶嵌学说” 膜的脂质、膜蛋白和膜糖在脂双层两侧的分布是不对称的，膜上的糖基总是暴露在细胞膜的外表面上。这种不对称性表明了膜功能的复杂性。 11 （四）生物膜的三大基本功能 能量转换； 物质运送； 信号跨膜转导。 12 二、毒物对生物膜的损害作用 （一）对生物膜组成成分的影响 化学毒物可引起细胞膜成分含量、结构和性质的改变。 ①CCl4可引起大鼠肝细胞膜磷脂和胆固醇含量的下降； ②SiO2可与人红细胞膜上的蛋白结合，使其结构中的α-螺旋减少； ③有机磷农药可抑制突触小体及红细胞膜上乙酰胆碱酯酶的活性。 13 （二）对膜生物物理性质的影响 膜生物物理性质：通透性、流动性、膜电荷和膜电位等。 1. 对膜通透性的影响 许多化学毒物可通过与膜蛋白或膜脂相互作用，改变膜的通透性来发挥毒作用。 ①DDT可作用于神经轴索膜，改变Na+和K+的通透性，从而产生一系列的神经中毒症状。 ②缬氨霉素可使线粒体膜对K+的通透性增大，使氧化磷酸化解偶联，从而造成细胞损伤。 14 氧化磷酸化作用： 当电子流过呼吸链时，质子通过膜被泵出 高[ H+ ] 低[ H+ ] 线粒体外膜 线粒体内膜 膜间腔 线粒体基质 H+ Pi+ADP ATP 线粒体 e－ ATP酶复合体 15 （二）对膜生物物理性质的影响 2. 对膜流动性的影响 流动性是生物膜的基本特征之一。现已发现不少化学毒物可以影响膜的流动性。 例如，①重金属离子，如Pb2+可引起膜流动性下降；②SiO2可引起巨噬细胞的膜脂流动性升高等。 16 （二）对膜生物物理性质的影响 3. 对膜电荷的影响 膜表面糖脂、糖蛋白形成膜表面极性基团，组成膜表面电荷（如-OH、-COOH、 -SO3H，以及His、Arg、Lys、Asp、Glu中的带电基团）。 化学毒物对膜电荷性质和密度的改变可能会影响到细胞的功能。 17 第二节 毒物对细胞钙稳态的影响 一、Ca2+的第二信使作用与细胞钙稳态 神经 → 神经递质 体液 → 激素 → 质膜受体 → 胞内中间物质介导 第一信使 第二信使 →生理效应 18 细胞钙稳态（calcium homeostasis） CaM酶 Ca2+，Mg2+-ATP酶 肌肉收缩蛋白 腺苷酸环化酶 磷酸酯酶 蛋白激酶 离子通道蛋白 [Ca 2+]=1000μM [Ca 2+]=0.1μM 细胞 19 “细胞钙稳态”的维持 [Ca 2+]=1000μM [Ca 2+]=0.1μM 钙泵 Ca2+ Ca2+ 钙通道 蛋白质、核苷酸、酸性磷脂 内质网 线粒体 细胞 20 二、毒物对细胞钙稳态的影响及其危害 现已发现多种化学毒物可引起细胞内Ca 2+浓度不可控制地升高，从而导致细胞损伤或死亡。 细胞钙稳态紊乱的主要危害： 可抑制线粒体内ATP的合成和使氧自由基的生成增加。 可引起微管的解聚，进而损伤细胞的正常形态。 可激活一系列水解酶，导致体内蛋白质、磷脂和核酸等的水解。 21 细胞骨架结构： 细胞骨架 细胞核骨架 细胞膜骨架