[基础医学]第8章肿瘤遗传学二201210.ppt

每条染色体的末端含有一段被称作端粒的特殊DNA序列，它的长度受到端粒酶的调节。端粒的序列长度代表着一个细胞的寿命。随着细胞分裂的不断进行，端粒逐渐缩短。当其长度减小到一定临界值时，细胞趋向衰老、死亡。 端粒被认为是细胞有丝分裂的“生物钟”。 细胞永生化(cellular immortality)导致癌症形成，而且重新具备在胚胎发育中的细胞才有的一种关键功能：端粒长度不缩短。 细胞永生化是癌症的共同特征。正常情况下，一旦胚胎发育阶段结束，除了成体干细胞之外，体内的细胞就停止产生端粒酶。但是，细胞偶尔发生突变而重新激活端粒酶，这样当细胞分裂时端粒就变长而不是缩短。这就是癌细胞永生化的形成机制。 这种突变本身并不足以导致癌症产生。但是细胞永生化在90%已知的癌症中是肿瘤形成的一个关键因素。 令人感兴趣的是，即便在癌细胞中，端粒也不会无限制地变长。在每次细胞分裂时，癌细胞与大多数细胞一样丢失大约60个核苷酸，但是活化的端粒酶给它补回一样多的核苷酸，然后内部时钟被重置为零，它就永生化。 但是这里就存在一个问题：是什么阻止端粒无限制变长？ 瑞士Joachim Lingner教授给出这个问题的答案：他们鉴定出三个蛋白连接在一起而形成一种蛋白复合物，然后附着到端粒上。这种蛋白复合物有点类似于盖子，阻止端粒酶在端粒上发挥作用。但是在癌细胞中，它们的作用时间不对，即它们参与的时间太晚了。 Ligner解释，“如果我们能够让这些蛋白在更早的时间发挥作用，或者我们能够重新构建一种类似的机制，癌细胞就不再永生化。”这样，癌细胞就能够像正常细胞那样死亡。 在恶性肿瘤中，端粒酶活性明显增高，以延长端粒，弥补因细胞分裂而造成的端粒缩短，从而使细胞无限增殖恶化，甚至使癌细胞永生化。 Ueda报道（1997，Cancer Res.），在恶性肿瘤中91%端粒酶活性增强。 Zheng P.S.1997，报道，妇科肿瘤中端粒酶活性增强的占95%。 miRNA制定了如下的命名规则：  (1) miRNA 简写成miR，再根据其被克隆的 先后顺序加上阿拉伯数字，如miR-21； (2)高度同源的miRNA 在数字后加上英文小写字母(a、b 、c??)，如miR-199a 和miR-199b； (3)由不同染色体上的DNA序列转录加工而成的具有相同成熟体序列的miRNA，则在后面加上阿拉伯数字以区分, 如miR-199a-1 和miR-199a-2； miRNA制定了如下的命名规则 (4)如果一个前体的2 个臂分别加工产生miRNA，则根据克隆实验，在表达水平较低的miRNA 后面加“*”，如miR-199a和miR-199a*，或进行如下命名，miR-142-5p(也可命名为miR-142-s，表示从5 ′端的臂加工而来)和miR-142-3p(也可命名为miR-142-as，表示从3′端的臂加工而来)； (5)将物种缩写置于miRNA 之前，如hsa-miR-195 ； ( 6 ) 确定命名规则之前发现的miRNA，如let-7，则保留原来名字。 * 细胞凋亡的信号转导途径 细胞内、外的许多信号刺激可以诱导细胞发生凋亡，如相应配体结合死亡受体。如Fas、TNFR等、紫外线照射和电离辐射、抗癌药物、生长因子缺乏、过度表达某些特定的癌基因和抑癌基因等。尽管这些信号以及随后的反应途径多种多样，但现已公认，细胞凋亡后期的共同途径是Caspases的激活。 Caspasesare a family of cysteine proteases (半胱氨酸蛋白酶) that are key mediators of programmed cell death or apoptosis. * Caspases在细胞凋亡中的作用： Caspases与CED-3在序列和结构上同源，它们是一类进化上保守的半胱氨酸蛋白酶家族。功能上，激活的Caspases可以水解包括细胞调节、细胞信号转导、DNA修复、组织平衡、细胞存活等环节中重要的蛋白，从而使细胞表现为凋亡特有的形态学及生化特征: 细胞皱缩、断裂，染色质聚集，DNA降解，以及随后的凋亡细胞被吞噬细胞迅速地清除等。 * 线粒体在细胞凋亡中的重要性 线粒体在促凋亡信号和Caspases激活之间起着不可替代的作用。 线粒体在细胞凋亡中的作用包括：释放Caspases激活因子如Cyto-c；丧失电子转移功能并减少能量的产生；线粒体跨膜电位的消失以及与BCL-2蛋白家族促凋亡和抑制凋亡功能相关等方面。 线粒体及Cyto-c在细胞凋亡中的中心地位虽然在不同信号诱导的细胞凋亡中不一定具有普遍意义，但线粒体作为细胞内死亡信号的感受者和放大者在细胞