制药工程专业----抗 癌 药 替 加 氟 的 生 产 工 艺 设 计.docVIP

第一部分 引言 一 设计来源 癌症现在已经成为困扰人类的一大病魔，对于抗癌药物的研究已经成为全球的关注，全球对于抗癌药物的研究仍然在艰难中探索。抗癌药替加氟已经成为抗多种癌症的药物，对于癌症早中期的治疗有显著的疗效，也是合成新的抗癌药物的主要原料药物，其发展空间十分广阔，市场分额比重相对很大。 本设计主要探讨抗癌药替加氟的生产工艺设计，探讨替加氟前体氟尿嘧啶的合成原理及工艺，以氟尿嘧啶和2，3-二氢呋喃合成替加氟的原理及生产工艺。 1.1 抗癌药替加氟的论述 分子结构式： 化学名：5-氟-1-（2——四氢呋喃）-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮；（中文）5-Fluoro-1-(tetrahydro-2-furanyl)-2-4-(1H,3H)_pyrimidinedione，(英文) 分子式：C8H9FN2O3 分子量： 200.17 ； CAS登录号 ：17902-23-7 性状：本品为白色结晶性粉末；无臭。本品在甲醇、丙醇或氯仿中溶解，在水或乙醇中略溶，在苯或乙醚中几乎不溶。口服吸收良好，给药后2小时作用达最高峰，血浆Ｔ1/2为5小时，以较高的浓度均匀分布于肝、肾、小肠、脾和脑，以肝、肾中的浓度为最高。由于本品具有较高的脂溶性，可通过血脑屏障，在脑脊液中浓度比氟尿嘧啶高。本品经肝脏代谢，主要由尿和呼吸道排出，给药后24小时内由尿中以原形排出23％，由呼吸道以二氧化碳形式排出55％。1．口服每日0.6一1.2g，分2—4次服用，总量20—40g为一疗程。小儿剂量按体重每日16—24mg/kg，分4次服用。 　　2．静脉滴注按体重每日15—20mg/kg或按体表面积每日1g／平方米，总量20—40g为一疗程。 3．栓剂一次0.5一1g，每日1次，总量20—40g为一疗程。 (1)本品可单药或与其他抗肿瘤药物联合应用。 　　(2)用药期间定期检查、血小板计数，若出现骨髓抑制，轻者对症处理，重者需减量，必要时停药。 　　(3)轻度胃肠道反应可不必停药，给予对症处理，严重者需减量或停药，餐后服用可减轻胃肠道反应。 　(4)注射用替加氟若遇冷析出结晶，温热可使溶解并摇匀后使用。氟特嗪胶囊氟特嗪胶囊又名：替吉奥胶囊、片国外商品名为TS-1是日本大鹏药品工业株式会社研制的一种复方抗癌药，由替加氟（Tegafur）、吉莫斯特（Gimeracil）和氧嗪酸钾（Potassium Oxonate）三种成分组成。氟特嗪胶囊按每粒所含替加氟计，有20mg和25mg两种规格。该药日本获准用于胃癌、头颈部癌的治疗。在本品的三种成分中，替加氟为5-氟脲嘧啶（5-FU）的前体药物，服用后在体内转化为5-FU而发挥抗肿瘤作用。5-FU的临床应用已有40多年的历史，至今仍为胃肠道等多种肿瘤的首选药物，但该药仍有一些不足之处,限制了其临床应用，主要表现为：体内半衰期短，呈非线性消除，难以取得客观稳定疗效；毒副反应大，主要为胃肠道和骨髓毒性反应。基于5-FU药物动力学上的缺陷及其作用机制，国内外优秀科学家进行了大量工作，设计了多种药物治疗方案，以达到提高其治疗效果，减少毒副反应的目的。氟特嗪胶囊创新性分析提高疗效吉莫斯特为二氢还原酶（DPD）抑制剂，可竞争性地抑制氟脲嘧啶的分解，使氟脲嘧啶在血浆和肿瘤组织中更长时间的保持稳定的血药浓度。狗经口给药替加氟7.5mg/kg， 5－FU的AUC为36.6ng.hr/ml；与吉莫斯特合用时， 5－FU的AUC为5330.6ng.hr/ml，证明吉莫斯特可提高5－FU的血药浓度150倍左右降低毒副作用氧嗪酸钾可在胃肠道选择性地作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶，阻断氟脲嘧啶磷酸化，减少由此产生的胃肠道等毒副反应。动物试验表明替加氟＋吉莫斯特给药组有5例腹泻的症状，其中有4例呕吐，出现全例Ⅱ－Ⅲ级的口角炎；氟特嗪给药组仅有1例腹泻，腹泻症状的发生次数明显减少，出现轻微的口内炎症状。氧嗪酸钾还可以抑制受试动物摄食量的减少，从而改善动物体重下降的症状。相关临床研究：在日本进行的Ⅰ期临床研究结果表明，单次服用该药（每日一次，早饭后服用），剂量从25mg/次到50、100、150、200mg/次递加，17例合格病例中有2例出现血色素降低、2例食欲不振、1例腹泻症状，不良反应均为轻度。每日一次，连续28天服用氟特嗪胶囊，结果表明该药的最大容许剂量值为150-200mg/次，剂量限制性毒性为白血球减少、骨髓抑制等。在每日两次的服用实验中5-FU的平均血浆浓度的指标检查显示Cmax上升，其抗肿瘤效果的有效浓度维持在24小时之内。Ⅱ期临床研究中观察了氟特嗪胶囊对消化器官癌（胃癌、结肠癌、直肠癌）、乳腺癌、头颈部癌和肺癌的治疗效果，结果表明本品对胃癌的有效率可达53.6%，对头颈部癌、乳腺癌、结肠癌、直肠