酒精性肝病教材幻灯片.pptVIP

酒精性肝病 吉林大学第一医院肝胆胰内科 长期大量饮酒特别是烈性酒,对人体消化、神经等系统都有严重的危害,尤其是对肝脏有直接毒害作用,引起肝脏一系列病变,通常为酒精性肝病。 病因 1、饮酒量与持续时间 2、营养因素 3、肝炎病毒 4、遗传因素 饮酒量与持续时间 酒精性肝病的损害程度与饮酒量、饮酒时间和方式有密切关系。 每天饮酒比间断饮酒危害大,但一次大量饮酒比一日饮酒危害性更大,一般认为男性日平均饮酒折合乙醇量≥40克,女性≥20克,连续5年或2周内有大于80克/天的大量饮酒史即可发病。 乙醇计算公式:g=饮酒量(ml)x酒精含量(﹪)x0.8(乙醇比重) 酒精摄入平均安全阈值因性别而异。 女性较男性更易产生酒精性肝损害,性别差异的根本原因在于男性胃肠道乙醇脱氢酶活性高于女性,酒精在胃肠道的代谢女性较男性低,因而女性血液中酒精浓度偏高,使得酒精性肝病易于发生。 营养因素 酒精和营养不良的共同作用是引起酒精性肝病的主要原因,前者是肝损害的基本原因,大量饮酒者的胰腺和小肠功能减弱,引起食物消化吸收障碍,最终导致营养缺乏而进一步加重酒精对肝细胞的毒性作用. 肝炎病毒 酒精性肝病增加了对HBV、HCV的易感性,而慢性病毒性肝炎对酒精性敏感,容易合并酒精中毒和酒精性肝病,又使酒肝慢性肝炎加重。酒精性肝病患者HBV、HCV感染率明显高于普通人群 遗传因素 在酒精性肝病的病因中,遗传因素对酒精中毒的易感性也是不能忽略的,尤其是妇女对后代的影响更甚。 酒精代谢率的个体差异与基因调控有关,酒精性肝病的严重程度也可能受基因影响。对孪生子的研究发现,单卵双生者的酒精中毒和肝硬化的发生率高于双卵双生者。 乙醇在肝脏的代谢 在人体,乙醇从单纯扩散方式从胃肠道吸收后,迅速在体内分布,大部分乙醇(90﹪-95﹪)被氧化为CO2和水后排出体内。 肝脏是乙醇氧化的主要场所(75﹪)。 乙醇首先在肝细胞浆中主要经乙醇脱氢酶氧化成乙醛,并使氧化型辅酶I(NAD)转化为还原性辅酶I(NADH)。 然后在肝脏线粒体内由乙醛脱氢酶(ALDH)氧化为乙酸;同时NAD转化为NADH;最后,乙酸由肝释放入血液,在外周组织氧化成二氧化碳和水。 此外,少量乙醇由尿(低于1﹪)和通过肺1-3﹪排出体外。 肝脏是酒精代谢的原始部位。 肝内氧化乙醇的酶有三种,即乙醇脱氢酶、微粒体乙醇氧化酶系(MEOS)和过氧化氢酶。前两种酶氧化了大部分到达肝脏的酒精。 ADH位于细胞浆内,在三种酶中其Km值最低而酶底物特异性最高。当血和组织中乙醇浓度较低时,ADH起主要代谢作用。当组织中乙醇浓度超过10mmol/L(约50mg/dl)时,MEOS也能促进乙醇的氧化。MEOS(微粒体乙醇氧化酶系)的主要成分是细胞色素P450E1,(CYP2E1)。 长期饮酒可使CYP2E1mRNA和蛋白质水平上升,从而使MEOS的活性提高5-10倍,因此慢性酒精性肝病患者的乙醇清除速率较快。 CYP2E1介导的酒精氧化反应的副产品-氧自由基可损伤肝细胞,因此,MEOS在酒精性肝损伤的发病机制中起重要作用,但MEOS与ADH的相关作用尚难确定。 乙醛脱氢酶(ALDH)主要由ALDH1、ALDH2两种同功酶组成,其中ALDH1的Km值较高,在肝脏含量丰富,分布广泛,具有NAD+依赖性,ADH2的Km值较低,分布于肝细胞线粒体内,主要参与体内乙醛浓度高时的乙醛氧化。 合成三酰甘油(TG)的前驱物是脂肪酸和α磷酸甘油,酒精可使肝内脂肪酸氧化减少,导致脂肪酸蓄积,同时肝内NADH的增加使磷酸二羟丙酮变为α磷酸甘油,于是三酰甘油合成增加。 酒精还通过抑制线粒体蛋白质的合成使线粒体氧化脂肪的能力下降,能量产生不足,故少量严重酗酒者常有能量缺乏。 其途径之二是在肝细胞微粒体的乙醇氧化系统(MEOS)的作用下,使乙醇变成乙醛。 肝细胞微粒体氧化酶系统的功能依赖于细胞色素P450IIE,该酶是微粒体乙醇氧化系统的重要成分,在O2和NADPH(辅酶2)存在下,与游离Fe协同作用,将乙醇氧化成乙醛,进而氧化成乙酸。 当循环中乙醇浓度较高时,主要通过该途径代谢。 长期饮酒患者体内CYP2E1水平较正常人高5-10倍,而具有抗氧化防御功能的谷胱甘肽水平下降。 高水平的CYP2E1通过诱发氧化应激而使反应性氧中间产物和脂质过氧化终产物形成增多,致使抗氧化防御能力下降的肝细胞出现坏死和凋亡。 由于CYP2E1及ADH在肝小叶中央区肝细胞内的水平较高,而且该区血液供应相对较低,故酒精性肝病的病理损伤易出现在肝小叶中央区。 乙醛对肝脏毒性作用 慢性酒精中毒时,乙醛毒性作用具有决定意义,它比乙醇本身对肝细胞和其它脏器具有更大毒性,是造成慢性肝损伤的主要因素。 1、内毒素对肝细胞的损伤 Kupffer细胞是酒精性肝病炎症和产生纤维化的细胞因子的主