利奈唑胺的临床药学（王汝龙）.pptVIP

利奈唑胺的临床药学北京友谊医院 王汝龙 二、感染化疗的三个研究对象 在感染性疾病的治疗中，合理应用抗菌药是个复杂的问题。它涉及到被感染的机体、抗菌药和病原体三者间的相互关系。因此需要临床医学、临床药学和微生物学等多学科合作。 （二）利奈唑胺的临床药效学 一、恶唑烷酮类抗菌药（oxazolidinone）——全新的化学结构 恶唑烷酮类合成抗菌药是继磺胺和喹诺酮之后，第一个上市的结构全新的合成抗菌药，以其独特的作用机理，良好的抗菌活性，其抗菌谱全覆盖了革兰氏阳性球菌，被认为是解决革兰阳性菌多药耐药的新方向和新希望。 二、利奈唑胺的化学结构 目前上市的恶唑烷酮类药其基本结构是恶唑环并在5位上具有5-次甲基乙酰胺侧链，3位上具有3’-氟苯基侧链。 大环内酯类阻止肽基tRNA从受点（A位）向供点（P位）转运，从而阻止转肽和mRNA位移。 五、正常细菌细胞蛋白质合成过程 六、利奈唑胺具有全新的作用机理 tRNA（转运RNA）是氨基酸的转运工具，具有高度的特异性，每一种特异的tRNA只能转运一种特异的氨基酸。如参与转运起始氨基酸的特异的tRNA，只能转运甲酰甲硫氨酸，其代表符号为fMet- tRNA 。 利奈唑胺抑制蛋白质合成，与50S亚基的23S亚基结合而阻止70S核糖体复合物的形成而妨碍蛋白质合成的起始阶段。因为它早期的作用是其独特的结合位置为蛋白质合成的核糖体装配阶段，与其他类别的药物没有交叉耐药性。 （三）利奈唑胺的临床药动学 一、吸收： 口服给药后，利奈唑胺吸收快速而完全。给药后约1－2小时达到血浆峰浓度，绝对生物利用度约为100％。所以，利奈唑胺口服或静脉给药无需调整剂量。 利奈唑胺的给药无须考虑进食的时间。当利奈唑胺与高脂食物同时服用时,达峰时间从1.5小时延迟至2.2小时，峰浓度下降约为17％。然而总的吸收量, 如AUC0－∞ 的值在二种情况下是相似的。 100％口服生物利用度 二、分布： 动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结合率约为31％且有浓度依赖性。健康志愿者在稳态时，利奈唑胺的分布容积平均为40－50L。 在研究利奈唑胺多次给药的I期临床研究中，对有限例数的健康受试者的多种体液中的利奈唑胺浓度进行了测定。利奈唑胺在唾液与血浆中的比率为1.2比1；在汗液与血浆中的比率为0.55比1。 1、强大的体液和组织穿透性 2、利奈唑胺在肺组织中达稳态时肺上皮液/血清浓度研究结果 三、代谢 1、利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化，它可产生二个失活的开环羧酸代谢产物，氨基乙氧基乙酸代谢物（A）和羟乙基氨基乙酸代谢物（B）。 2、试验证明利奈唑胺不能通过人细胞色素酶P450代谢，也不能抑制在人类临床上有重要意义的细胞色素同工酶（1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和 3A4）的活性。 四、排泄： 1、以利奈唑胺原形药物的形式经肾脏消除约30％。 2、体内代谢约占利奈唑胺总清除率的65％。 （1）代谢产物B约40％，以及代谢产物A约10％随尿排泄。 （2）代谢产物B约6％，代谢产物A约3％分别出现在粪中。 肾功能不全 1、在各种程度的肾功能不全患者的体内，原形药物利奈唑胺的经肾排泄不发生改变。因此无须对肾功能不全的患者调整剂量。 2、由于缺乏对二种主要代谢产物在体内蓄积的临床意义的认识，对肾功能不全患者使用利奈唑胺应权衡用药与其代谢物蓄积潜在危险间的利弊。 3、利奈唑胺及其二种代谢产物都可通过透析清除。没有有关腹膜透析影响利奈唑胺药动力学特性的资料。 4、利奈唑胺给药后3小时开始透析，在大约3小时的透析期内约30％的剂量可清除。因此，利奈唑胺应在血透结束后给药。 （四）利奈唑胺的给药方案 抗菌药的药效动力学分类 抗菌药的药效动力学分类（续前表） 1、浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是： C max/MIC≥8～10，或AUC/MIC ≥100~125时可或良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。 2、时间依赖型抗菌药主要参数指标是： TMIC ≥40~50％，即血药浓度达到或超过MIC 的时间达到两次给药间期的40～50％，细菌清除率可达85％以上。 体外抗菌谱* 口服利奈唑胺的TMIC （五）适应证和用法 一、 耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症。 二、院内获得性肺炎，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）引起的或由肺炎链球菌（包括多药耐药的菌株MDRSP）引起的。 三、如果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌，临床上必须联合用药。 四、复杂性的皮肤和皮肤