红霉素衍生物中间体红霉素A肟的合成新工艺.doc

红霉素衍生物中间体红霉素A肟的合成新工艺 2008年第15卷第3期化工生产与技术ChemicalProductionandTechnology.13? 红霉素衍生物中间体红霉素A肟的合成新工艺 姜华许青青 (浙江工业大学浙西分校化学与制药工程系,浙江衢州324000) 摘要以硫氰酸红霉素为原料,盐酸羟胺为肟化剂,三乙胺为碱,甲醇为溶剂一锅法合 成了新型红霉素衍生物通用中间体红霉素A肟,考察了各务件对反应收率的影响.结果 表明,反应最佳条件为:原料配比n(硫氰酸红霉素):n(盐酸羟胺)=1:8.5,pH=6.5~6.9,温度 50-55oC,时间24h,此时收率85-2%;重结晶时,滴水温度40~50℃.产品HPLC分析的 质量分数97.8%,并经熔点测定,元素分析,IR和~HNMR进行确认.与其他肟化工艺相 比,产品的生产成本可明显降低. 关键词红霉素A肟;硫氰酸红霉素:盐酸羟胺:合成 中图分类号TQ031.2.R978.1文献标识码A文章编号1006—6829(2008)03～0013-03 红霉素A肟(Erythromycinoxime,EMOA),白色 或类白色结晶性粉末,新型红霉素衍生物罗红霉素, 阿齐霉素和克拉霉索等抗生素的通用中间体【1.早 在1969年由DjokicS等人提出用盐酸羟胺在无水 甲醇中与碳酸钡反应生成游离羟胺.与红霉素反应, 生成红霉素肟,收率为48.3%:1987年安达孝等人 提出用乙酸钠与盐酸羟胺反应游离出羟胺.与红霉 素反应得到红霉素肟,收率提高到84.9%阁:1991 年,法国鲁索公司的JeanGasc等人在合成罗红霉 素时,用三乙胺替代乙酸钠进行肟化反应得到了红 霉素肟,该法操作比较简单,但是收率较低73.0%问; ChangSJ提出的方法中收率可达98%,但采用的原 料羟胺水溶液极不稳定,容易分解,有发生爆炸的可 能,比用盐酸羟胺作原料存在更多的安全隐患[71.因 此,探索制备EMOA,达到收率较高,原料便宜易得, 操作安全简便的新方法和新工艺,具有重要价值. 本研究以硫氰酸红霉素为原料,盐酸羟胺为肟 化试剂,三乙胺为碱,甲醇为溶剂采用一锅法合成 EMOA 1实验部分 1.1主要仪器与试剂 JB90一D强力电动搅拌机.ZL101—2型真空干燥 箱,PHS一25型pH计,WRR(40～200℃)熔点测定仪, LC一6A型高效液相色谱仪(HPLC),Nicolet380傅立 收稿日期:2oo8一O2—1O 叶变换红外光谱仪,av400(400MHz)核磁共振仪, CarloErba一1107型元素分析仪. 硫氢酸红霉素;盐酸羟胺,三乙胺,分析纯或化 学纯. 1.2实验监测及产品纯度分析 薄层色谱法(TLC课用Aluminiumsheets20am x20am薄层板.展开剂配比为f正己烷):(乙酸乙 酯):(二乙胺)=10:10:1.6.喷涂法,热烘显色,显色剂 配比为v(L醇):(浓硫酸):(茴香醛)=90:10:0.5. HPLC条件:C18柱,检测波长254nm,柱温30 ℃,流动相配比为v(L腈):(水溶液)=35:65,其中水 溶液为0.03mIJ,L的KH2PO溶液,体积流量1mL/ min,进样量10L.样品配制为0.1g产品溶于10 mL流动相,分析结果用面积归一法定量. 1.3EMOA的制备合成 1.3.1EMOA的制备 将100mL无水甲醇和25g(0.0315mo1)硫氢 酸红霉素加入装有机械搅拌,温度计,冷凝管,pH计 的四口烧瓶中,开启搅拌,温度升至50～55℃,再依 次加入过量的三乙胺和盐酸羟胺11.25mL(0.27 mo1).加入盐酸羟胺时瓶内冒白烟并逐渐消失,反应 液为深黄色悬浊液,控制体系的pH在6.5～6.9,保温 搅拌至反应结束,反应过程由TLC监测. 反应完成后,在反应液中加入150mL水,搅拌 0.5h:过滤,在湿品中加入112.5mL甲醇,慢慢滴人 . 14.姜华等红霉素衍生物中问体红霉素A肟的合成新工艺研究与开发 质量分数20%的NaOH,调pH=9,再缓慢滴人94 mL水,滴加时问控制在2h左右.结晶完全后过滤, 滤饼用水洗3次,得白色粉末状固体,于7O℃左右 烘干至恒量,得产品19.8g,收率85.6%.肟化反应 方程式如下: N0H SCN一—N— H—— 2O— H —— - — HC1 Cgtl5N CH3 经HPLC分析,产品中EMOA的质量分数 92.47%,其中E一肟81.19%,zl_肟l1.27%. 1.3.2EMOA的精制 重结晶法.2OgEMOA加入60mL乙醇中.加 热直到物料全部溶解至澄清,滴加100mL纯化水, 冷却;抽滤得产品,在55℃左右减压烘干,得亮白色 结晶18.9g,收率94.5%. 经HPLC分析,其纯度