[理学]分子生物学 疾病与人类健康.ppt

艾滋病的治疗P363 核苷酸型反转录酶抑制剂 非核苷酸型反转录酶抑制剂 急性转化型 acute 这类病毒感染动物后，很短时间内就出现实体瘤或白血 瘤 它们所带的癌基因一般位于病毒基因组内部，也可位于基因组的3端，但不会插入结构基因内部 具有体外转化细胞的能力 缺陷型反转录病毒 需辅助病毒的存在才能复制与表达。 细胞原癌基因大都是断裂基因，带有插入序列，而病毒的致癌基因往往是一个完整的没有断裂的读码框。 癌基因产物的协同作用 实验证明，细胞周期中G1期对于细胞生长的控制具有关键性意义，因为该时相中存在一个“生长控制点”，在正常情况下，细胞可根据对信号的应答，发挥生长控制点的调节作用，使细胞通过该点，进入S、M期再回到G1期，或者阻止细胞通过该控制点而使细胞进入G0期。 C-myc的表达可能使细胞获得了通过“生长控制点”的潜能，而c-ras的表达似乎加强了c-myc的这种作用潜能，两者协同作用使细胞向S期过度成为可能。也就是说，c-myc和c-ras表达的协同作用是细胞分裂的必要步骤。 用ras或myc同时转染细胞，可使细胞长期增殖，但不能转化成癌细胞 ，在裸鼠体内也不能形成肿瘤。但用ras+myc同时转染细胞，则使细胞转化成癌细胞。 说明：致癌至少需要2种或以上的onc协同作用，2种onc在2条通路上发挥作用，由于细胞增殖调控是多因子，多阶段影响的结果。而影响增殖分化的onc 达几十种之多，所以大多数人认为：癌发生是多阶段多步骤的 c-myc的编码顺序均未改变，只是正常的病毒控制失去。导致表达量增加而致癌。 在正常细胞的生长，发育过程中需要大量相关蛋白质，可通过基因扩增的方式来达到增加表达量的效果。 在肿瘤细胞中，DNA扩增的发生频率至少比在正常细胞中高上千倍。实验证明，癌基因常常是肿瘤细胞中DNA扩增的靶位点，在各类人类肿瘤中已发现了十几种癌基因的扩增。 其机理是原癌基因在扩增后的过量表达。 基因互作与癌基因表达 （1）染色体构象对原癌基因表达的影响 基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于高效转录的空间结构。 基因领域：基因与基因之间的间隔距离 基因领域效应：同一DNA链上两个具有相同转录方向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所必需的染色质结构的形成，从而使这两个基因中的一个或两个均不能转录或转录活性显著降低。 （2）原癌基因终产物对基因表达的调控 某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达的调控作用；某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控作用 癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处： ①癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体作用，以自分泌的方式刺激细胞生长； ②癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号； ③癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径对外源刺激信号的需求 癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处： ①癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体作用，以自分泌的方式刺激细胞生长； ②癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号； ③癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径对外源刺激信号的需求 癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处： ①癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体作用，以自分泌的方式刺激细胞生长； ②癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号； ③癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径对外源刺激信号的需求 生长因子受体-c-erbB 编码EGF（表皮生长因子）受体，丢失配体结合区，而不受其控制，组成型的形成二聚体，使其自身磷酸化，从而激活了酪氨酸激酶活性，这样不受配体调节而持续地触发增殖信号。 蛋白激酶类- src基因 细胞的增殖有关系。 V-src失去了配体的控制 因而不管有无配体受体，v-Src始终是活化的。 当受体无活性时，Src 527-Tyr自身磷酸化并与SH2区结合，抑制416位点磷酸化； 受体活化后，特异位点的Tyr磷酸化并与Src的SH2集合， Src的527从SH2区释放出，并去磷酸化，而416位点失去抑制而磷酸化， Src 被激活 抑癌基因产物对原癌基因的调控 抑癌基因（antioncogene ;tumor suppressor gene TSGs ）： 又名抗癌基因 (tumor suppressor gene TSGs ) 、隐性癌基因。是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。 已发现10种