第二章外源化合物在体内的生物转运.ppt

第二章 外源化学物在体内的生物转运 化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称为生物转运（biotransprotation）； 化学毒物的代谢变化过程称为生物转化 （biotransformation）。 化学毒物的代谢和排泄合称为消除（elimination）。 二、化学毒物对机体的毒性作用的两个因素 化学毒物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素： 一是化学毒物的固有毒性和接触量； 二是化学毒物或其活性代谢物在靶器官内的浓度及持续时间。与化学毒物在体内的ADME过程有关。 三、研究外源化学物ADME过程的重要意义 对外源化学物ADME过程的研究的重要意义： ①有助于阐明外源化学物毒作用的机制，阐明对化学物处置的物种差异，可用于预测人类暴露化学物后的处置及其在毒性中的作用； ②有助于阐明两种或两种以上外源化学物联合毒作用的机制，外源化学物可在ADME过程中交互作用，改变靶器官中外源化学物的浓度； ③可通过改变外源化学物ADME过程，以预防和治疗外源化学物中毒。 毒物动力学（toxicokinetics）研究机体对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的量。（机体对化学毒物，研究对象） 毒物效应动力学（toxicodynanlics）研究在靶器官内化学毒物或其活性代谢物与大分子（靶分子）的作用，及所引起的局部的或整体的毒性效应。（化学毒物对机体，研究对象） 第一节 生物膜和生物转运 外源化学物的生物转运过程（吸收、分布和排泄过程）是通过由生物膜构成的屏障的过程。 生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。 生物膜结构：描述为流动镶嵌模型。 生物膜主要由脂质和蛋白组成，生物膜表面也含有少量的糖。 生物膜的基本结构：连续排列的脂质双分子层，膜蛋白可以是结构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等。 生物膜主要有三个功能： ①隔离功能，包绕和分隔内环境； ②是进行很多重要生化反应和生命现象的场所； ③内外环境物质交换的屏障。 生物膜也是一些毒物的毒作用靶，膜毒理学研究外源化学物对生物膜的毒作用及其机制。 化学物通过生物膜的转运方式主要有三大类： 1、被动转运 2、主动转运 3、膜动转运 被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗能量的； 主动转运和膜动转运消耗能量，并可逆浓度梯度进行； 易化扩散(被动转运)和主动转运由载体介导，载体可达饱和状态。 外源化学物 结构 分子量大小 脂-水分配系数大小 带电性 与内源性物质的相似性 分类： ① 简单扩散（外源化学物经生物膜转运主要方式 ） ② 滤 过 ③ 易化扩散 5）简单扩散方式的影响因素： A：外源化合物的电离和解离状态（主要） 影响的表现： （扩散常数） 解离型极性大，脂溶性小，难以扩散； 非解离型极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散。非解离相的比例，取决于该外源化学物的解离常数pKa和体液的pH。 简单扩散方式不消耗能量，不需载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响。 一般来说，外源化学物的脂—水分配系数越大，经膜扩散转运的速率较快； 但也有一些例外的情况，如脂—水分配系数极高的外源化学物易存留在膜内，不易通过膜。 脂溶性外源化学物易于以被动扩散方式通过生物膜，如外源化学物A和B的脂—水分配系数分别为1和10，见图2-2。 近年来，对外源化学物主动转运系统的认识有了重大的进展。主动转运对已吸收的外源化学物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意义。 3) 生物膜的主动转运（active transport）具有下列特点： ①需有载体参加； ②外源化学物可逆浓度梯度转运； ③该系统需消耗能量，因此代谢抑制剂可阻止此转运过程； ④载体对转运的外源化学物有特异选择性； ⑤转运量有一定极限，当外源化学物达一定浓度时，载体可达饱和状态。 第二节 吸 收 相关概念： 吸收（absorption）是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面（如皮肤，消化道粘膜和肺泡）的生物膜转运至血循环的过程。