最终灭菌无菌药品生产管理与质量控制推荐.ppt

工艺用水系统重点关注的内容和方法 ??采用什么样的工艺制备注射用水和无菌注射用水？ ??制备注射用水和无菌注射用水的输送与保存方法？ ??注射用水系统中各部位的温度？ ??注射用水系统热原和微生物的控制方法？ ??注射用水管道系统的钝化处理和洗涤灭菌？ ??纯蒸汽系统中，总体微生物受控状态如何？ * 工艺用水系统重点关注的内容和方法 ??检查所抽取批次的药品生产前两个月和生产后一个月的工艺用水取样检测结果，确认是否合格？（如果不合格，描述与质量标准的差距）。 ??了解自上次检查后工艺用水系统有任何变化吗？有无对这些变化进行评估以确定是否需要重新验证？ * 工艺用水系统重点关注的内容和方法 上个年度注射用水(WFI)的监测结果(回顾性验证) ??监测结果是否符合相关SOP？ ??如不符合相关SOP，是否有关于纠偏措施的书面记录？ ??WFI系统的总体微生物受控状态如何？ 注射用水的温度和电导记录 ??是否符合相关SOP规定的标准？ ??如果不符合相关SOP规定的标准，是否有纠偏措施的书面记录？ * 谢谢 * 重点关注胶塞密封性-通过验证试验吗？ * 胶塞清洗工艺重点关注的内容和方法 ??洗涤后最终淋洗水应达到如下标准： ??菌落 10 CFU/100 ml; ??热原 0.25 EU/ml; ??氯化物、不溶性微粒、pH达到药典标准; ??澄明度符合中国2005年版药典注射剂通则的要求。 ??灭菌后胶塞的可见异物？ * 无菌药品的细菌内毒素控制 无论采用何种方法生产无菌药品，都需要严格控制药品中的细菌内毒素。通常液体药品的细菌内毒素，采用超过滤或活性碳吸附来去除液体中的细菌内毒素，粉未分装药品的细菌内毒素则由无菌原料生产过程中的除热原措施（例如有机溶酶处理或超滤等工艺）来解决； ??生产工艺过程中可能接触无菌药品的工具，器械的热原，不耐高温的器械通常采用无热原的注射用水洗涤的方法稀释去除，耐高温的器械则用干热灭菌（180℃以上）方法去除。 * 无菌药品的细菌内毒素控制 药品的内包材料的热原去除，通常分为两类，一类耐高温的内包材，例如玻璃瓶或金属桶，可使用温度大于180℃的干热灭菌方法，高温分解包材表面的细菌内毒素，金属容器表面的热原物质也可通过使用双氧水等化学药品来除去热原； ??塑料容器和胶塞在处理和贮存过程中应控制可能产生的热原污染，因此应作去热原处理，由于胶塞或塑料容器不耐高温，不能用180℃以上干热灭菌去除，常用无热原注射用水，将胶塞或塑料容器表面热原物质洗涤稀释至0.25EU/ml鲎试剂检测灵敏度以下。同时，应尽可能缩短洗塑料容器和胶塞和灭菌之间的时间间隔； * 无菌药品的细菌内毒素控制 ??小结： ??无菌药品中细菌内毒素的去除方法： ??超滤（液体原料）； ??高温（大于180℃）； ??酸碱处理（重铬酸钾硫酸溶液等）； ??注射用水洗涤（胶塞处理）； ??活性炭吸附等。 * 细菌内毒素控制重点关注的内容和方法 药品采用何种除热原方法？如果采用的是干热法，要求了解一个周期的时间/温度。 ??使用注射用水洗涤方式去除热原吗？ ??如果使用腐蚀性清洗剂除热原，是什么品种的清洗剂？ ??使用了超滤装置除热原吗？ ??上述除热原方法用于下述那类物品的热原去除： ①原料的热原去除？②制剂用容器的热原去除？ ③制剂用容器的封口材料的热原去除？ ④接触无菌药品的表面的热原去除？ ⑤生产设备的热原去除？⑥制剂的热原去除？ ??用什么方法测定内毒素：家兔法或鲎试剂（LAL）法？ ??所有的除热原方法都经过验证已证明内毒素浓度至少有三个对数单位的下降吗？ * 三、管理良好的HVAC系统 HVAC系统的建立和维持，在很大程度上可以消除尘埃包藏芽孢，避免造成难以灭菌的风险。 ??有必要强化对空气中微生物的监控，沉降菌的测试及浮游菌的测试，二者不可偏废； ??浮游菌的测试是为了证实生产环境达到工艺引起的标准，有利于降低产品污染的风险。 * 洁净室(区)质量控制项目 * 用空气净化技术控制灭菌产品的污染风险 空气中微生物基本为革兰氏阳性菌，它们有可能形成芽孢使其耐热性增大。更严重的是，一旦被尘埃包藏时，这类芽孢耐热性比单独存在状态上升一个数量级。 ??为防止空气中耐热菌污染生产系统，需要将已清洁或已清洁/灭菌的物品例如容器、胶塞及整个灌装机置于局部单向流保护下。无菌药品净化空调系统的设置及洁净区环境的建立和维持，使得有效控制微粒的同时，也在很大程度上自然地消除了尘埃包藏芽孢，避免了造成难以灭菌的风险。 * 空调净化系统基本构成 * 洁净度级别比较 WHO （GMP） 美国（209E） 美国 （习惯分类） ISO/TC （209） EEC （GMP） A M3.5 100 ISO 5 A B M3.5 100 ISO 5 B C M4.5 1