ICH-Q2-8药物分析方法论证.pptVIP

分析方法论证项目 分析方法 分析方法是指进行分析的方式，应详细描述进行每个分析试验所必需的步骤。 它包括但不局限于：样品、参比对照品、试剂的配制、仪器的使用、标准曲线的绘制、计算公式的运用 等。 典型的论证项目 分析方法的目的，因为这将决定需评价的论证项目。典型的论证项目如下： 准确性 精密度（重复性 中间精密度） 专属性 检测限度 定量限度 线性 范围 各论证项目的定义见后面的术语表。表中列举了在不同类型分析方法 专属性 鉴别 含量测定和杂质检查 可以得到杂质的情况 无法得到杂质的情况 专属性 专属性是指在一些可能存在的组分，如杂质、降解物、基质等存在时，对被分析物准确 可靠测定的能力。 一种分析方法缺乏专属性时，可由其他辅助的分析方法作补充。 专属性有以下含义： 鉴别：确证被分析物符合其特性。 纯度检查：确保采用的分析方法可检出被分析物中杂质的准确含量，如有关物质、重金属、溶剂残留量等。 含量测定(含量或效价)：提供样品中被分析物的含量或效价的难确结果。 专属性 在鉴别、杂质和含量测定的方法学论证中应进行专属性研究，证明专属性的方法将取决于分析方法的预期目的。 一般一种分析方法不太可能对某一特定的被分析物具有专属性(完全鉴定)，在此情况下，建议采用两种或两种以上的分析方法以达到能鉴定的水平。 鉴别 合适的鉴别试验应能区别出可能存在结构相似的化合物。可以通过与已知参比物比较， 从含有被分析物的样品中得到的正结果和不含被分析物的样品中得到的负结果来确定。 鉴别试验也可以取与被测物结构相似或相关的物质来试验而得不到正反应来证实。 在考虑可能会造成干扰的前提下，应根据合理科学的判断来选择可能存在的干扰物。 含量测定和杂质检查 产色谱方法中，应用典型的色谱图来证明专属性，并在图上恰当地标出每一种成分，其他分离技术也应如此。 在色谱方法中，应在一等程度上考察关键性的分离。对关键性分离，可用两个洗脱程度 最接近的化合物的分离度来证明其专属性。 当非专属性方法测定含量时，可用其他辅助性的分析方法来证实整个方法的专属性，如： 用滴定法来测定出厂原料药的含量，可结合使用和是的杂质检查方法。 下述方法均适用于含量测定和杂质检查 以得到杂质的情况 对含量测定来说，专属性应包括提供被分析物在杂质和(或)赋形剂存在时能被区分的证 明，实际操作中可以在纯物质(原料或制剂)中加入一定量的杂质或辅料，与未加杂质或辅料 的样品测定结果相比较，以证明其含量测定结果不受这些物质的影响。 对杂质检查采说，通过加入含有一定量杂质的原料药或制剂，证明各杂质之间能分离， 并也能与样品基质中其他组分分离。 无法得到杂质的情况 如果杂质或降解物的对照品不能得到，专属性可以通过路含一定量的杂质或降解产物的 样品测定结果与另一种成熟的方法测定结果比较，如药典方法或经论证的其他方法(独立的 方法)进行比较来证实。必要时，应包括放置在强力破坏试验条件下，即光、热、湿度、酸 碱破坏及氧化情况下的样品的测定。 一对于含量测定，需要比较两种方法的结果。 一对于杂质检查，要比较杂质的概况。 峰的纯度试验是很有用的，它显示被测物色谱峰是单个还是多个成分(如二极管阵列、质谱)。 线性 线性是在分析方法的范围内(见第 3 节)对方法进行评价。可用所建议的分析方法，直接 对原料药(用标准储备溶液稀释)和(或)对分别称取制剂组分的混合物进行测定，以证明其线 性。 线性关系应以信号对被分析物的浓度或含量做图，根据图形是否线性进行评价。如果有 线性关系，可用适当的统计方法估算试验结果，如最小二乘法。在某些情况下为使分析指标 和样品浓度呈线性关系，在回归分析前应对测试数据进行数学转换。由线性回归估算所测得 的数据本身又有助于数学评价线性的程度。 上报资料中应含相关系数、y 轴上的截距、回归线的斜率、剩余方差，还应包括数据图 表。另外，分析真值与回归线的偏差也有助于对线性作评价。 一些分析方法，如免疫测定法，在任何转换后，均不能证明呈线性，在这种情况下，分 析的响应值应用样品中被分析物的浓度(含量)的适当函数来表示。 为建立线性，建议至少用 5 个浓度。若用其他方法则应证明其合理性。 范围 特定的范围一般是从线性研究中得到的，它依赖于分析方法应用目的。确定范围的方法 是：样品中含有被分析物的量在范围内或在范围末端，该分析方法均能获得良好的线性、精 密度和准确性。 至少应考虑如下最小的规定范围： 一对原料药或成品的含量测定：测试浓度范围一般应在 80％一 120％内。 一对含量均匀度检查：应在测试浓度 70％一 130％内，超出此范围，应有正当理由，主 要是根据剂型的特点(如计量型的吸入剂)。 一对于