慢性乙肝的治疗终点-甲肝乙肝丙肝戊肝脂肪肝酒精肝药物性肝病胆汁.DOC

慢性乙肝的治疗终点 上海市静安区中心医院消化内科 王虹 引言 目前的治疗措施很难使慢性乙型肝炎（CHB）的乙肝病毒（HBV）完全清除，即使长期抑制病毒的复制，绝大多数病人仍保持HBsAg阳性，不产生anti-HBsAg，表明病毒持续存在。即使清除了HBsAg，HBV在肝细胞内仍以共价闭环状DDA（cccDNA）的形式存在，病毒可能在适当的刺激下发生再激活。因此，达到完全清除病毒的真正“治愈”在目前是不现实的治疗目标。 防止肝病相关的并发症是CHB治疗的另一目标，遗憾的是，这一治疗目标并不现实，在婴幼儿期获得感染的慢性HBV患者中约25%-35%将会死于肝相关的并发症。反之，其他约65%的患者不会发生这一后果。这样，发展到肝硬化和终末期肝病是常见的但绝非必然发生的结局。而且，疾病的发展缓慢，一般要经历几年到10年后才能显现疗效。但是在大多数的临床试验期只有1-2年，在如此短暂时间内要获得临床相关的终点如预防肝硬化、终末期肝病和肝细胞肝癌的发生的评估是不够现实的目标。。 为此，在临床试验中，采用属于替代性的治疗目标包括在临床、生化、病毒学或组织学标志的改善。这些指标均有一定的缺陷，如能综合起来作为评估指标仍具有现实意义。临床终点如症状在慢性乙肝患者的并不常见，且常呈轻度和不特异的表现，如乏力，右上季肋部不适，很难量度，作为疗效评估并不可靠。生化终点包括血清转氨酶水平，在慢性乙肝患者往往升高，是评估疾病活动的可行指标。然而转氨酶水平随时间的波动很大，单独的参数对于评估治疗的长期疗效并不实用。血清HBV-DNA水平可反映病毒的复制水平，已经成为评估口服抗病毒药物的主要指标。然而，病毒水平也是波动的，病毒水平的意义很大程度上依赖于疾病的不同阶段，肝损害的程度和已经使用治疗的类型（如，口服核苷类药物或干扰素）。评价疗效的主要血清学标志包括HBeAg和抗体，HBsAg和anti-HBs。抗病毒治疗后清除HBeAg和/或anti-HBe的产生，且治疗停止后HBeAg的持久性和没有发展为HBeAg阴性的慢性乙肝，是和疾病的结局相关联的重要指标。表面抗原的转阴是治疗乙肝最令人信服的良好结局的标志，是和临床结局相关联的治疗最后可能的结局。 评估疾病状态的生物学标志 一、生化终点： ALT 和AST水平认为是评估肝炎活动性间接标准指标。韩国对142055例为保险而作常规检查的随访分析中，发现血清AST和/或ALT升高大于30U/L的男性在随后8年的随访中和肝病相关的死亡率增加。在这些患者中，若有肝病家族史（尤其是慢性乙肝）存在较高的肝病相关的死亡率。香港学者的对HBV感染者的队列研究显示，ALT水平小于0.5×正常上限的个体较ALT只有轻度升高（范围为1-2×正常上限）的个体发生肝病相关并发症的风险为低。这些发现提示把ALT水平正常作为终点是一种实用的指标，但由于其对HBV感染缺乏特异性和随时间波动的特性，血清转氨酶水平还不能作为治疗的唯一终点。需指出，ALT不够敏感，进展期肝病或肝硬化伴或不伴肝失代偿的体征的患者，有病毒的复制的情况下，也可能不伴随ALT的升高。这样，在评估ALT水平的同时还必须结合患者的HBV DNA水平和肝病严重程度等因素综合考虑。 二、HBeAg状态：由于疾病的动态演变，每个病人某一时段的HBeAg状态并不能作为疾病严重程度的标志。对台湾30-65岁男性的队列研究显示基线时HBeAg阳性患者对HCC的相对危险率为60.2，而HBeAg阴性者为9.6。年轻和女性患者的持续HBeAg阳性状态对肝癌是否存在的绝对危险性尚不清楚。当处于免疫耐受期的HBeAg阳性患者进入到免疫激活期时，最终会发生HBeAg的阴转和转换为anti-HBe。当这种自发性血清转换发生时常伴随HBV-DNA降低到低水平（一般小于1000IU/ml），血清ALT水平变正常，肝活检中有活动性坏死炎症消解。如血清转换持续，这些改变常带来良好的长期预后。因而认为，在原来HBeAg病人中，HBeAg阴转伴anti-HBe血清转换可以作为有效的替代性标志，并考虑可以停止治疗。然而，在某些病人，一旦治疗中止，HBeAg会在血清中重现，疾病重新恢复到原来的活动状态。还有部分患者在没有HBeAg重现的情况下发生病毒学，生化和临床的复燃，称为HBeAg阴性的慢乙肝。由于HBeAg阴转和乙肝相关的疾病静止期并不总是持久的，将其作为评估治疗的终点也不理想。最近研究指出，在聚乙二醇干扰素治疗中HBeAg浓度下降预示随后可能发生HBeAg的阴转，但HBeAg浓度的测定目前尚未被广泛使用。此外，HBV的基因型差异对乙肝的预后也有影响，HBV感染的基因型C和D更易在HBeAg血清转换后发展为HBe阴性的慢乙肝，而基因型A的患者更倾向于获得持久的疾病缓解。另一方面，HBeAg阴转和抗an