《药理学》第17章治疗中枢神经退行性疾病药.ppt

第十七章 治疗中枢神经退行性疾病药 中枢退行性疾病 指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。 主要包括： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 帕金森病发病机制 PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。 分为原发性和继发性两 类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。 原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起。 假说1：黑质-纹状体DA-Ach功能失衡 黑质多巴胺能神经元 上行纤维 纹状体 尾-壳核神经元（突触） DA 脊髓前角运动神经元功能↓ 尾核胆碱能神经元 尾-壳核神经元 突触 ACh 脊髓前角运动神经元功能↑ PD患者 黑质病变 减弱 平衡 失衡 黑质多巴胺能神经元变性的原因？ 假说2：DA氧化－自由基学说 DA MAO H2O2 抗氧化系统（谷胱甘肽） 清除 氧化应激 大量 O2-· Fe2+（黑质） 催化 OH·（毒性↑） 损害 ↓ 自由基↑ 神经元变性 拟多巴胺类药 （一）多巴胺的前体药 左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质： 酪氨酸→L-多巴→DA 左旋多巴(levodopa) 口服给药 ①约1%透过血脑屏障进入中枢，被AADC转化成DA，补充纹状体内DA不足，治疗PD。 ②其余被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。 ③若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。 临床应用 1. 治疗PD病：起病初期疗效更显著。 ① 起效慢，用药2-3周才出现体征改善；1-6个月获得最大疗效。 ②对轻症和年轻患者疗效较好，对重症和老年患者疗效较差。 ③对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善。 左旋多巴(levodopa) 2. 治疗肝昏迷 使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。 左旋多巴(levodopa) 不良反应：因外周转变为多巴胺所致 左旋多巴(levodopa) 1.胃肠道反应: DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R。D2R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药卡比多巴亦可预防。 2.心血管反应: 30％在治疗初期出现直立性低血压 （1）DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放； （2）DA作用于动脉壁DAR，扩管； （3）DA作用于心脏βR，用相应的阻断药有效。 3. 长期反应： 左旋多巴(levodopa) 运动过多症：异常动作，手足、躯体、舌不自主 运动，可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗； 症状波动：服用3－5年后，40－80％出现症状波动：“开－关反应”。可用L-DA／AADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治； 精神障碍；10－15％出现精神错乱，梦幻、幻 觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。 药物相互作用： 维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增强左旋多巴的外周副作用。 左旋多巴(levodopa) L-Dopa增效药 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药： 卡比多巴（α－甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周AADC。 心宁美：本品＋L-Dopa 1:4或10。 MAO-B选择性抑制药： 司来吉兰（丙炔苯丙氨）：对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。 硝替卡朋：抑制COMT 溴隐亭： DA2受体激动药 激动黑质-纹状体通路DA2R（大剂量） 激动结节漏斗部DA2受体（小剂量）：减少催乳素和生长激素释放。 临床应用: 1.治疗PD，辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象 2.闭经或乳溢 3.垂体瘤 多巴胺受体激动药 促多巴胺 释放药 金刚烷胺（amantadine） 1.促进L-DOPA进入脑循环； 2.增加多巴胺合成、释放，减少重摄取； 3.抗胆碱作用（弱）； 4.显效快、持续时间短；对肌肉强直、震颤、运动障碍的缓解作用较强； 胆碱受体阻断药 代表药：苯海索（安坦） 适应证： 轻症PD患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 治