[临床医学]分子靶向药物临床试验的重点和难点.pptVIP

肿瘤分子靶向药物 临床试验的重点、难点 蔡绪柳 电话：010邮箱：caixuliu@ 北京经纬传奇医药科技有限公司 全国人大常委会副委员长桑国卫2011年底在“全国药物临床试验质量管理工作会议”上指出: “发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须规范药物临床试验。这是科学评价创新药物、确保上市药品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，顺利实施重大专项的有力保障；是融入国际新药研发，实施国际化战略的必由之路”。 ICH-GCP 5.2.1 A sponsor may transfer any or all of the sponsors trial-related duties and functions to a CRO, but the ultimate responsibility for the quality and integrity of the trial data always resides with the sponsor. 申办者可以将与试验有关的责任和任务部分或全部转移给一个CRO，但是试验数据的质量和完整性的最终责任永远在申办者。 2005 年1 月1 日至2011 年7 月31 日期间，国家食品药品监督管理局药品审评中心受理审评的国产注册分类1.1 类抗肿瘤化学药品共41 个( 按化合物计) 。包括: ① 传统细胞毒类药物( 11 个) ，包括铂类、氮芥类烷化剂、喜树碱类、微管合成抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、叶酸拮抗剂、抗生素类等。 ② 非细胞毒类，包括一些作用靶点较为明确的小分子酪氨酸激酶抑制剂( TKI ) 、组蛋白乙酰化酶( HDAC) 抑制剂、新生血管生成抑制剂、血管破坏剂等。这其中以酪酸激酶抑制剂为最多( 19 个) ，而针对其他靶点的开发相对较少，这和国外在研抗肿瘤新化合物的分布趋势也是类似的。2005 － 2010 年期间申报国际多中心临床的国外公司产品涉及新化合物35 个，其中小分子酪氨酸激酶抑制剂24 个。 ③ 其他，包括一些光敏剂、反义核苷酸类、细胞凋亡诱导剂，以及一些作用靶点不十分清楚或尚难归类的化合物. 浙江贝达药业有限公司盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳），于2011年7月底正式获得国家一类新药批文，上市至今销售额已突破一个亿，这标志着我国小分子靶向抗肿瘤药完全依赖进口的状况已成为历史。 预计国内第二个上市的分子靶向药物是江苏恒瑞医药股份有限公司的阿帕替尼。 抗肿瘤新药的开发是当今国际上药物研究力量投入最多、投资最大的领域，把一个肿瘤药物从实验室带到临床一般需要花费10年及超过10亿美元的成本。抗肿瘤药临床试验的研究对象是标准治疗失败或复发的肿瘤患者。为达到延长生存期的目标,医护人员和患者可能接受相对非抗肿瘤药更大的安全性风险,使得抗肿瘤药的风险效益权衡不同于非抗肿瘤药,其临床试验表现出相应的特殊性。 对于分子靶向抗肿瘤药物，由于病例入组的困难，时间和费用上的投入，以及伦理学上的考虑，如何通过最少的病例获得最多的信息，是许多研发企业探寻的策略。 Ⅰ期当前采用更多的策略是在同一研究中、在同一患者中尽可能多地采集信息，比如将药代和耐受性合并进行研究，单剂量和多剂量给药合并进行。 以辉瑞公司最近上市的小分子靶向药物舒尼替尼为例，在实体瘤患者中进行的一项Ⅰ期剂量爬坡试验中，同时研究了每天给药1次或隔天给药1次，连续给药4周、休息2周的2种方案的耐受性研究。 在进行耐受性观察的同时，也进行了药代动力学研究，在第1天给药和第28天给药后采集血样，比较了单次给药和多次给药后的药代动力学参数变化。另外，还进行了体内血管内皮生长因子(VEGF)浓度水平和客观缓解率的观察，以评估舒尼替尼的生物学效应和临床活性，这样就可以评估药物浓度与药效及毒性的相关系，更好地指导后续剂量和方案的选择确定。 肿瘤患者给予很低剂量或单次给药，存在一定的伦理争议，因为可能使患者暴露在无效剂量下，而未能从试验药物中获益。所以研究方案中，往往须允许患者如果毒性可以耐受的话，接受重复给药，这势必影响单次给药研究的实施和评价。采用健康志愿者进行单剂量爬坡试验，可以为患者多剂量研究的起始剂量确定提供更多依据。国外近几年开发上市的一些小分子靶向药物，例如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼等，均在Ⅰ期研究中纳入了健康志愿者。这类研究主要限于特定目的药代动力学研究，一般涉及非常有限的暴露人数，给药时间有限(多为单次给药) ，采用较低的起始剂量，没有治疗的意图,并且在有充分的临床前数据支持、严格的安全性监测条件下进行。 一些非细胞毒类药物因为毒性较轻，在相对低的剂量下，可能不会对受试者产生明显毒性，基于临床前资料对耐受性和毒理学的结果，以及对其药理学作用的估计，如试验药物有良好的安全范