淋巴增殖性疾病(LPD)的新认识.ppt

淋巴增殖性疾病(LPD)的新认识 温州医学院附一院 血液科 俞 康 一、慢性淋巴细胞增殖性疾病 慢性淋巴细胞增殖性疾病（chronic lymphoproligerative disorders，CLPD）是一组形态学、免疫学和临床特点各异的疾病的总称。其生物学本质是一组起源于相对成熟淋巴细胞的疾病，共同特点是具有T、B或自然杀伤（NK）细胞免疫表型以及TdT阴性。成熟B淋巴细胞包括从初始B细胞到成熟浆细胞的各个B细胞的分化发育阶段；成熟T淋巴细胞是指胸腺后T细胞。 病因学 1.感染性病源 感染性病原被认为是多种CLPD的致病因素。100％区域Burkitt淋巴瘤和部分医源性免疫缺陷患者的慢性淋巴增殖性疾病中存在EB病毒的感染。人类疱疹病毒8型（HHV8）/卡波肉瘤疱疹病毒（KSHV）、HTLV-1病毒和丙型肝炎病毒也是致病因素。 2.免疫系统异常 免疫系统的异常也是CLPD的发病因素。免疫缺陷患者的CLPD的发病率明显高于普通人群。 淋巴结的结构 B细胞的分化与CLPD B细胞系列CLPD 正常B细胞的分化阶段相似。 开始前体B淋巴母细胞经过VDJ基因重排分化为具有成熟膜免疫球蛋白 （IgM＋,IgD＋）的初始B细胞，初始B细胞通常CD5阳性，为循环于血液的静止的小淋巴细胞，初始B细胞经血循环可再分布于初级淋巴滤泡和滤泡套区。 成熟B淋巴细胞来源的肿瘤低度恶性，惰性。绝大多数的套区淋巴瘤和50％左右的B细胞慢淋。 B细胞的分化与CLPD 初始B细胞接触抗原后移行进入初级淋巴滤泡转化为母细胞，充满于滤泡树突细胞网中，形成生发中心。 生发中心的母细胞被称为中心母细胞。它们是处于增殖期的细胞，中心母细胞表达CD10，但缺乏膜免疫球蛋白。关闭BCL2的表达，中心母细胞和它们的后代细胞都易于凋亡。中心母细胞和中心细胞都表达BCL6基因。 BCL6基因不被初始B细胞、记忆B细胞、套细胞和浆细胞表达。 B细胞的分化与CLPD B淋巴细胞在生发中心会发生免疫球蛋白可变区基因的体细胞突变， 前体细胞来的细胞具有明显的克隆内多样性。 BCL6基因在生发中心也会发生体细胞突变。免疫球蛋白可变区基因的突变产生的克隆内多样性是生发中心细胞的重要特征，免疫球蛋白可变区和BCL6的突变也被用作细胞经过生发中心的标志。 绝大多数的大B细胞淋巴瘤具有免疫球蛋白可变区和BCL6基因的突变，起源于生发中心的细胞相一致。Burkitt淋巴瘤细胞有BCL6的表达，有突变的免疫球蛋白基因，原于生发中心的母细胞。处于增殖期的细胞具有侵袭性。 B细胞的分化与CLPD 突变后免疫球蛋白对抗原的亲和力提高，中心细胞就可以和滤泡树突细胞提呈的抗原相结合，使中心细胞再次表达BCL2基因而免于凋亡。 中心细胞通过与滤泡树突细胞和T细胞表面的CD23、CD40配体等表面分子相互作用，关闭了BCL6基因的表达，分化为记忆B细胞或浆细胞。 滤泡淋巴瘤被认为是起源于生发中心B细胞（中心细胞）的肿瘤，由于中心细胞获得了t（14；18）染色体易位，阻止了BCL2基因表达的关闭而免于凋亡。中心细胞是静止期细胞，而滤泡淋巴瘤主要由中心细胞组成，所以滤泡淋巴瘤临床上表现为惰性淋巴瘤。 B细胞的分化与CLPD 记忆B细胞主要分布在滤泡边缘区（边缘区B细胞）。典型的记忆B细胞表达膜IgM和全B抗原，而缺少膜IgD、CD5和CD10的表达。 浆细胞则归巢到骨髓，胞浆里主要含有IgG或IgA抗体。浆细胞表达CD79a和CD138，而不表达膜免疫球蛋白和全B抗原。 记忆B细胞和浆细胞都有已经突变的免疫球蛋白可变区，而不继续进行突变，因此它们没有克隆内的多样性。 浆细胞骨髓瘤则对应于归巢到骨髓分泌IgG或IgA的浆细胞。 B细胞的分化与CLPD MALT、脾和结性的边缘区淋巴瘤对应于生发中心后的细胞，可能就起源于边缘区的记忆B细胞，淋巴瘤特异性的分布于结外、脾和结性组织。 初始B细胞在接触抗原后早期的免疫反应中可以转化为免疫母细胞，其中的一部分大B细胞淋巴瘤就来源于这种免疫母细胞。成熟为能分泌IgM抗体的浆细胞。由这部分浆细胞来源的肿瘤成为淋巴浆细胞淋巴瘤，它表达强的胞浆免疫球蛋白，通常为IgM。 T和NK细胞发育与CLPD T和NK细胞CLPD 表现为胸腺后T淋巴细胞的免疫表型。主要包括两种T细胞： αβT细胞和γδT细胞，它们之间的区别主要在与T细胞受体结构的不同。αβ和γδ链都是有可变区（V）和恒定区（C）组成，都与CD3分子相连。在两种T细胞CD3是相同的，都包括γ、δ和ε链。NK细胞没有完整的T细胞受体复合物，但是在细胞浆有CD3分子的ε链，这可以通过CD3的多克隆抗体识别。 γδT细胞是CD4和CD8分子双阴性的，通常CD5也是阴性。主要分布在脾脏的红髓、小肠上皮和其它部位