毒理学基础_第三章第六节_毒物动力学教材教学课件.ppt

;概述;毒物动力学（toxicokinetics）是研究机体对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的量。 毒物效应动力学（toxicodynamics）研究在靶器官中化学毒物或其活性代谢物与大分子（靶分子）的作用，及其所引起的局部的或整体的毒性效应。;概述;一、经典毒物动力学;房室模型（compartment model）是用来描述毒物在体内的分布情况，房室模型是假设机体象房室，毒物进入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。 ;（一）时量曲线 ;非静注染毒的时量曲线可分为三个期：; 3. 表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd） 指在体内达到动态平衡时，根据体内毒物量（D）与血毒物浓度 （C）的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积，（单位用L 或L／kg表示）。; 4. 消除速率常数（elimination constant，Ke） 表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被消除的百分率表示（单位为h-1 ） 。 Ke值大，说明消除速率快。; 5. 清除率（clearance，CL） 清除率是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即单位时间血中毒物清除量，单位为L/h或L/(h·kg)。 按清除途径不同，可有肾清除率（CLr）、肝清除率（CLh）。血浆清除率则是肾和肝清除率的总和。; 6. 生物利用度（bioavailability，F） 又称生物有效度。是指毒物被机体吸收利用的程度。经口生物利用度指经口染毒的AUC与该毒物静注后的AUC的比值，以经口吸收百分率表示。; 7. 吸收速率常数（absorption constant，Ka） 峰浓度（peak concentration，Cm） 峰时间（peak time，Tm） 均表示毒物吸收程度和特点。; 8. 房室概念 房室模型是按照动力学的特点将机体分为若干部分，每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内的分布状态，并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。;参数 ;（三）速率论（rate theory）; 公式： dc/dt=-KeC dc/dt 为毒物浓度随时间的变化率 Ke 为速率常数 C 为体内毒物浓度 多数毒物在体内过程符合一级速率过程。;特点**： 毒物任何时间的消除速率与毒物该时间在体内的量成???比。 血浆浓度的对数值对时间作图可得一直线。 毒物的半减期恒定，不因毒物本身数量、染毒途径或方式而发生变化。 血浆和其他组织的毒物浓度以单位时间某恒定分值减少，即恒比衰减。;2. 零级速率过程( zero order kinetics ) 概念： 当化合物的量超过机体的转运能力时，它们的转运速度与其本身数量无关，即转运速度与化合物数量的零次方呈正比。;公式： dc/dt=-Ke 说明毒物在体内随时间变化速率过程与毒物浓度无关。;特点**： 血浆浓度对时间作为为一直线； 毒物在任何时间的消除速率是一常数，为恒量衰减，半减期与体内毒物量无关； 毒物半减期随初始浓度或剂量增加而增加。;3. 非线性动力学（non-linear toxical kinetics）; 具有非线性动力学特征的毒物，在重复染毒时血毒物浓度的增加与剂量增加不成正比关系，剂量增加，会使稳态血毒物浓度的增加超过按比例的增加量，毒性效应增强。 ;(四)房室模型（compartment model） 是按照动力学的特点将机体分为若干部分，每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内的分布状态，并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。; 说明：房室不是具备解剖学位置或生理学功能的概念。是指在动力学上相互之间难以区分，转运、转化性能相近的组织、器官和体液。凡是转运、转化相似者均可以视为一个房室。 由于分布速率的快慢，可分为一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。; 当毒物吸收入血循环后，立即均匀分布到全身体液和各组织器官中，迅速达到动态平衡，将整个机体视为一个房室，称为一室开放模型。以一室模型处置的化学毒物从机体消除通常符合一级动力学。;一室开放模型时量曲线： ;2. 二室开放模型（open two compartment model） 当毒物在体内组织器官中分布速率不同，毒物先进入中央室，然后较缓慢地进入周边室。中央室和周边室之间的转运是可逆的，达到动态平衡时， 两室