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药物代谢动力学（药代动力学） ——pharmacokinetics 药物的跨膜转运 被动转运（passive transport） 主动转运（active transport） 特殊转运 被动转运（passive transport） 特点： 从浓度高的一侧转运向浓度低的一侧，顺着浓度梯度差通过生物膜。 转运过程不消耗能量，不需要载体，各药物之间没有竞争抑制现象，没有饱和性。 当生物膜两侧药物浓度达到平衡状态时，转运即停止。 简单扩散：属于脂溶性扩散 影响简单扩散的因素 非解离型、分子量小、极性小、脂溶性高的药物易于通过生物膜。 Handerson-hasselbalch公式： 弱酸性药物：HA=H++A- 10PH-Pka = [A-]/[HA] = [解离型]/[非解离型]弱碱性药物：BH+=H++B 10Pka-PH = [BH+]/[B] = [解离型]/[非解离型] 举例：某药pKa=3.4 按 10PH-Pka = [A-]/[HA] = [解离型]/[非解离型] 胃液 血液 碱性尿液 pH 1.4 7.4 8.4 A- 0.01 10000 100000 HA 1 1 1 A- +HA 1.01 10001 100001 结论： 酸性药物在酸性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在碱侧。 碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在酸侧。 水溶扩散 吸收（absorption） 药物从用药部位向血液循环中转运的过程。多数药物的吸收属于被动转运。 影响药物吸收的因素 给药途径 药物性质和机体状态 生物利用度(bioavailability) 给药途径 经肠给药： 口服、舌下、直肠 非经肠给药： 肌内注射、皮下注射、静脉注射 吸入、皮肤 口服给药 吸收途径：肠道内吸收-通过毛细血管-肝门静脉-体循环。 影响因素：药物性质，胃内容物，胃肠蠕动速度，首关效应等。 首关效应（first pass effect）：首过效应，第一关卡效应 药物在肠粘膜上皮细胞内、肝脏内通过时，被某些酶灭活代谢，进入体内循环的药物量减少，这一过程称为首关效应或首过消除。 舌下含服或直肠给药时，直接吸收入体循环，不经过肝门静脉，因此无首过消除效应。 其他 注射给药： 吸收途径：注射局部血管-体循环 吸入给药： 吸收途径：肺泡-肺部毛细血管-体循环 皮肤给药 分布 (distribution) 药物随血液循环进入各器官、组织甚至细胞内的过程。 影响因素 药物与血浆蛋白的结合 药物理化性质及体液pH值 器官血流量与组织亲和力 体内屏障 药物性质和 药物的理化性质 机体状态 吸收环境pH值、血流量、胃内容物、胃肠蠕动速度等 生物利用度(bioavailability) 血管外给药, 药物被机体吸收利用的程度 绝对生物利用度=吸收药量 / 给药量 相对生物利用度=待检样品AUC / 标准品AUC 药物与血浆蛋白的结合 结合性药物分子量变大不易透过生物膜 可逆性 饱和性 竞争性 器官血流量与组织亲和力 体内屏障 血脑屏障 血液-脑脊液 血液-脑组织 脑脊液-脑组织 特点： 致密，通透性差 胎盘屏障 生物转化（metabolism） 药物的化学结构发生变化 分两个步骤： 第一步，在酶的催化下进行氧化、还原或水解等。药物经过转化后，药理活性可能出现、增加、减弱或被灭活。失活占大部分。因此，药物的生物转化也是药物自机体内消除的方式这一。 第二步，药物或其代谢产物与体内的某些物质，如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等结合，或发生甲基化或乙酰化。结合以上基团后，药物极性增加，水溶性增加，活性减弱或消失，同时也有利于排出体外。 催化转化的酶 专一性酶： 特点：具有专一性（选择性），如乙酰胆碱酶、单胺氧化酶等； 非专一性酶，即肝脏微粒体混合功能酶系统。 存在于肝脏的微粒内，参与多种化合物的转化，与药物的代谢密切相关，因此又称为肝药酶。其中主要的酶为P450（细胞色素P450）。 肝药酶的特点 个体差异大：先天，年龄，营养状态，机体功能状态，疾病等均可影响其含量及活性； 数量有限，对药物的代谢转化有饱和性。经相同途径代谢的药物相互竞争，相互抑制代谢。 可被药物诱导或抑制： 肝药酶诱导剂，使药酶的数量增加，或活性提高。如：苯妥英钠，巴比妥类； 肝药酶抑制剂，使药酶的数量减少，或活性降低。如：氯霉素，异烟肼。 排泄（excretion） 药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。 排泄器官：肾、肺、胆汁及腺体（乳腺，汗腺，唾液腺）。 排泄方式：被动转运，少数为主动转