免疫遗伝学-京都大学.PPT

免疫遺伝学 京都大学医学研究科 附属ゲノム医学センター 統計遺伝学分野 山田　亮 遺伝子の役割 機能をコードする コードに多様性がある コードの多様性：多型 多型の要素：アレル 遺伝子の多様性：ジェノタイプの多様性 機能の多様性：フェノタイプの多様性 免疫遺伝学 免疫系の遺伝子の特殊性 個々の遺伝子に関する特殊性 遺伝子の相互関係に関する特殊性 疾病との関連での特殊性 免疫系の遺伝子の特殊性 個々の遺伝子に関する特殊性 アレルに関する特殊性 アレルの機能に関する特殊性 ディプロタイプの機能に関する特殊性 遺伝子の相互関係に関する特殊性 物理的近接関係と連鎖不平衡 連鎖不平衡の広がりの特殊性 特殊とは言えないが、機能パスウェイとしての関連が見いだされやすい 疾病との関連での特殊性 全身の全臓器?全組織の病理と関連?炎症?免疫系以外の疾患との関連 免疫系の役割は臓器横断的 免疫抑制?移植医療は臓器横断的 「炎症」の関与のクローズアップが数多くの「非炎症性」疾患で 薬物治療は多くの疾患でなされるが、薬物アレルギーと関連することで 個々の遺伝子に関する特殊性 アレルに関する特殊性 アレルの機能に関する特殊性 ディプロタイプの機能に関する特殊性 アレルに関する特殊性 BCR TCR 配列多様性を作り出す仕組み HLA 高度な多アレル アレルの機能に関する多様性 多くの遺伝子ではアレルの機能が量的にとらえられると考えられている 量的なとらえ方とは 「正常な機能」 f=1 「少ない機能」 f1 「無」機能：劣性遺伝形式 f=0 「比較的に少ない」機能 0f1 「多い機能」 f1 「覆い隠さんばかりに多い」機能：優性遺伝形式 f=∞ 「比較的に多い」機能 f1 アレルの機能に関する多様性 多アレル性遺伝子 多軸性の評価 あるアレルは、軸iでは高機能、軸jでは低機能 あるアレルは、軸iでは低機能、軸jでは高機能 たとえば、関節リウマチのリスクアレルとされるHLADRBのShared epitopeアレルは、特定のアミノ酸配列を共有することで、特定の抗原に対する認識が高いとされ、それが関節リウマチリスクを高めていると考えられているが、特定の抗原に対する認識機能の軸では、これらのHLADRBアレルは高機能でほかのアレルは低機能だが、別の抗原の認識機能を軸にすれば、その高低関係は変わる ディプロタイプの機能に関する特殊性 多くの遺伝子ではアレルの機能が量的にとらえられると考えられる場合 ある機能性分子をコードしており、それが発現することで機能が出るような場合 アレルの違いが、産生分子の機能が低めにコード(アミノ酸置換を伴うアレル変化)する場合 アレルの違いが発現量に影響する場合 AA、Aa、aaの機能は３つのディプロタイプについて大小関係にあることが多い 2F(F+f)2f 2F(F+f)+δ2f 特殊な場合として超優性ということも考えられるが、分子機能の発揮機構を考えると、そのようになることは考えにくい (F+f)+δ2F2f ディプロタイプの機能に関する特殊性 多アレル性遺伝子の場合 異なる機能を有する２分子を発現するか、その片方のみを発現するかの違い 量的な違いよりも質的な違いとなる 機能の評価は、アレルそのものの評価軸が複数あるのに対応して、ディプロタイプとしての機能も１つの軸で測ることができない このようなときには、片方のアレルの軸で見れば、２，１，０、０，１，２だが、その両方を見ることという軸で見れば、１，２，１となって、容易に超優性的な評価をされる場合が出現する 遺伝子の相互関係に関する特殊性 物理的近接関係と連鎖不平衡 連鎖不平衡の広がりの特殊性 特殊とは言えないが、機能パスウェイとしての関連が見いだされやすい 物理的近接関係と連鎖不平衡 免疫系の遺伝子はゲノム上の近いところに存在することが多い ゲノム上の近いところに存在する遺伝子の多型同士は連鎖不平衡という関係にある 連鎖不平衡の広がりの特殊性 HLA分子がそろってコードされているHLA領域は、さらに特殊で、連鎖不平衡の広がりが、極端に広い HLA領域の遺伝子多型同士の相互依存関係は、単純に近接している以上に、強く、多いと言える そのように連鎖不平衡が広いのは、HLA分子ならびに、その領域にある免疫系の遺伝子を含む長大ハプロタイプの取り合わせに選択圧がかかってきたからであると考えられている 特殊とは言えないが、機能パスウェイとしての関連が見いだされやすい 免疫系に限らず、さまざまな機能分子がパスウェイと呼ばれる、関係を持って、いる 免疫系でもそのパスウェイは、免疫学?分子生物学の面から解明されているが、遺伝子多型と免疫系疾患との関連の解明とい