靶抗肿瘤前药和抑制剂进展(细胞素P450亚族CYP1设计).pptxVIP

靶抗肿瘤前药和抑制剂进展(细胞素p450亚族CYP1)5091719006 李知炫细胞色素P450 酶 （CYPs）细胞色素P450酶是一个广泛存在于人体组织中、以铁卟啉为辅基的蛋白质家族.反应: 单加氧酶，可催化多种代谢反应，包括烷烃的羟化、 烯烃的环氧化、 芳烃转化为酚、硫化物转化为亚砜, 砜以及C—N、C—O、C—C与C—S键的氧化裂解等反应.CYPs的亚族 Ⅰ相代谢酶体内代谢内 源性化合物CYPs的亚族亚族中含的酶亚族中含的酶1.CYP1A2.CYP2B1.CYP1A12. CYP1A2类固醇Ach, NA组胺等等药物, 毒物前致癌物辕致突变物等目前共发现57个人类CYP基因，其表达的酶包含18个家族和43个亚家族。此外，在人类基因组研究中，还发现了少数CYP亚型，如CYP2S1、CYP2R1、CYP2U1和CYP2W1等。一.代谢内源性化合物的CYPs靶向药物研发1.对CYP1 的抑制 黄酮醇山奈酚是AHR 的配体，其本身不影响CYP1的表达，但它与AHR相互影响拮抗TCDD（ 四氧二苯二氧杂环己二烯）对CYP1A1 的诱导，抑制CYP1A1的转录。槲皮素与桑黄素对人CYP1A2 及小鼠CYP1A1,1A2的.cDNA 均有抑制作用，前者更为明显，这是由于B 环上羟基的邻位定向作用的影响。甲基基团也具有相似的作用。槲皮素还能显著抑制人HepG2 细胞（人肝癌细胞系）中由苯并芘诱导的CYP1A1 ,mRNA和蛋白的表达。二.摇代谢外源性化合物的CYPs靶向药物研发1. CYP1A1靶向药物1.1 苯并噻唑类 phortress进入敏感细胞内可水解成亲脂性化合物5F203(10)，后者作为潜在的芳烃受体（ AhR）激动剂，诱导CYP1A1表达，再经表达的CYP1A1代谢产生具有高亲电性的 活性物质，最终导致DNA损伤和细胞凋亡。1.2 氨基黄酮类氨基黄酮类化合物Aminoflavone是继phortress后又一个进入Ⅰ期临床阶段的CYP1A1靶向药物，其作用机制与5F203相似。 最近的研究发现， Aminoflavone在体内的抗肿 瘤作用依赖于磺基转移酶A1（SULTA1）的存在，本品能诱导MCF-7肿瘤细胞内CYP1A1、 CYP1B1和SULTA1的表达，从而加速自身的代谢活化，其代谢活性产物再作用于AhR，进一步诱导CYPs的表达，这种正反馈作用使其活性进一步增强.2. CYP1B1 研究发现，在膀胱癌、乳腺癌和结肠癌等多种肿瘤组织中存在高表达CYP1B1。而体外实验也表明， CYP1B1可以激活多种前致癌物，如二苯并［ a，1］芘11,12-二醇等。提示CYP1B1与肿瘤之间存在密切关系。同时， CYP1B1可致多西紫杉醇、玫瑰树碱、米托蒽醌、他莫昔芬等多种抗肿瘤药物代谢失活，也是肿瘤产生耐药性的重要原因之一。因此开发CYP1B1抑制剂及其前药对于肿瘤的预防和治疗均具有重要意义。2.1 苯乙烯类 苯乙烯类化合物白藜芦醇（14）存在于许多植物中，其结构中的酚羟基具有很强的供电子能力，因此它具有强抗氧化能力。研究表明，白藜芦醇在体内被CYP1B1转化为 3’-羟基类似物Piceatannol（15）而产生抗癌、防癌、抗细胞增殖等多种药理活性2.1 苯乙烯类1. 白藜芦醇(Resveratrol)对人体的作用: 抗菌作用研究,抗癌,抗衰老.物理性质: 无味、白色晶体（甲醇）；难溶于水，易溶于/view/3010.htm乙醇，丙酮等有机溶剂。熔点253-255℃，261℃即升华安全性: 目前还没有关于高剂量摄人白藜芦醇的安全性 和副作用的报道。2.1 苯乙烯类2.2,4,3ˊ,5ˊ-四甲氧基芪 2,4,3ˊ,5ˊ-四甲氧基芪 (16)是目前所发现的选择性最强的CYP1B1抑制剂之一，其抑制CYP1B1 、 CYP1A1和CYP1A2的IC50值分别为6nmol·L ˉ1、300·nmol·L ˉ1和3μmol·L ˉ12.2 查尔酮类 查尔酮类属于黄酮类化合物，其母核查尔酮即1,3-二苯基丙烯酮。potter等研究发现，查尔酮类化合物在肿瘤组织中经CYP1B1代谢而产生抗肿瘤活性，因此可作为靶向抗肿瘤前药.2.2.2 查尔酮类查尔酮类化合物 DMU-1352.活性代谢产物 DMU-117代谢内源性化合物的CYPs靶向药物研发3. CYP19 抑制剂 CYP19即芳香化酶，是雄激素转化为雌激素的关键酶，广泛存在于卵巢、肝脏、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，能将雄激素的A环芳香化、脱去19位的碳原子并将1位的羰基转化为羟基，可催化雄烯二酮和睾酮等雄激素转化为雌酮和雌二醇，且是此反应的限速酶.标准药物治疗方案激素依赖性乳腺癌的标准药物治疗方案是使用抗雌激素药 他莫昔芬(Tamoxifen) 适应症: 适用于治疗晚期乳 腺癌和