ARI与糖肾及其它糖尿病并发症PPT.pptx

醛糖还原酶抑制剂 (ARIs)与糖尿病常见并发症1醛糖还原酶及其抑制剂的研发历程醛糖还原酶（AR）的结构特点及人体分布醛糖还原酶（AR）属于NADPH依赖型醛-酮还原酶家族人类醛糖还原酶基因位于7号染色体长臂3区5带，含有10个外显子和9个内含子编码316个氨基酸, 分子质量为35858D的多肽AR以单体形式在人体内广泛分布冯小慧,陈文瑛. 海峡药学.2007;19(1):64-65谷娟,严谨. 中南大学学报·医学版.2010;35(4):395-400.Oates PJ, et al . Curr Drug Targets. 2008 Jan;9(1):14-36.AR是多元醇通路的限速酶，参与糖代谢AR山梨醇脱氢酶果糖葡萄糖山梨醇（多元醇代谢通路）紊乱NAD+NADPHNADP+NADHNADP+NADPH6-磷果糖CO2+H2O+能量谷娟,严谨.中南大学学报·医学版.2010;35(4):395-400Schrijvers BF, et al. Endocr Rev.2004 Dec;25(6):971-1010.醛糖还原酶除参与糖代谢以外的其它功能无高血糖刺激时，AR仍可在体内参与多种细胞的增生、凋亡过程，这表明在AR参与的某些病理变化过程中并不一定需要高血糖状态存在。邹阳,陈鹏,等.细胞与分子免疫学杂志.2012;28(9) :1002-1004黄平,张月娟,等.中华肾脏病杂志.2010;(5):346-351发挥促炎作用参与氧化应激调节渗透压，干扰细胞正常生理活动具有一定的解毒功能激活蛋白激酶C（PKC）化学合成ARIs的研发进展1978年开发了第一个体内外均有较高活性的海因类ARI——索比尼尔。托瑞司他和依帕司他是最具代表性的羧酸类ARIs，前者1989年在爱尔兰上市，后者1996年在日本上市。大多数化学合成ARIs因毒性大退出研究，目前依帕司他在临床上应用最广泛。药物地位阿司他丁退出（毒性）索比尼尔退出（毒性）托瑞司他退出（毒性）泊那司他退出（无效）折那司他退出（毒性）依帕司他唯一上市非达司他调查中Boulton AJ et al.Diabetes Care. 2004 Jun;27(6):1458-86. 唐章勇,等. 中国新药杂志.2007.16(19):1557-1560.林锟,等.中国糖尿病杂志.2011.19(10):792-795.非化学合成来源ARIs的研发进展微生物来源的ARIs的研究进展植物来源的ARIs的研究进展主要包括黄酮类及相关的香豆素类化合物、酚类及萜类等其中黄酮类是目前从中药中得到数量最多的ARIs目前有关黄酮类化合物对AR抑制作用的研究起步不久，涉及范围小，大多数报道仅做了定性分析，目前的一些研究局限于实验阶段，用于临床还待很长一段时间。唐章勇,等. 中国新药杂志.2007.16(19):1557-1560.黄伟,等.时珍国医国药.2009;20(6):1470-1471.吕立华,等.中南药学.2008.6(5):589-591.汪学军,等.中国抗生素杂志.2008;33(11):645-649.小结AR属于NADPH依赖型醛-酮还原酶家族，在体内以单体形式广泛存在于肾、晶状体、视网膜和神经等组织中，是多元醇通路的限速酶高血糖状态下，AR异常激活，导致多元醇通路被异常激活，细胞内山梨醇蓄积增多ARIs通过抑制AR发挥作用，目前ARIs主要包括化学合成ARIs、植物和微生物来源ARIs由于植物和微生物来源ARIs还在进一步研发中，化学合成ARIs大多数因毒性退出研究，目前临床应用最广泛的ARI是依帕司他。2AR异常激活参与糖尿病肾病(DN) 发生的机制及ARIs的治疗应用探讨ARIs与糖尿病肾病治疗AR异常激活参与糖尿病肾病(DN) 发生的可能机制依帕司他在糖尿病肾病中的临床应用探讨机制一：AR激活使渗透压增加，导致DNAR激活山梨醇脱氢酶果糖葡萄糖山梨醇（多元醇代谢通路）NADPHNADP+NADHNAD+离子、氨基酸组成改变渗透压细胞内液体细胞水肿损伤DNKaneko M,et al. Exp Cell Res. 1990 May;188(1):135-40..陈勇,等.中华内分泌代谢杂志.1994.10(3):102-105依帕司他显著降低肾皮质山梨醇浓度P＜0.01S：0.9%生理盐水组（n=7）；G：10%葡萄糖组（n=7）；EG：依帕司他预处理的10%葡萄糖组（n=7）；M：10%甘露醇组（n=7）；EM：依帕司他预处理的10%甘露醇组（n=7） P＜0.01一项动物实验，调查了依帕司他对高血糖雄性Wistar大鼠肾山梨醇积累和尿中N-乙酰基-D-氨基葡萄糖苷（NAG）、丙氨酸氨基肽酶（AAP）、谷酰转肽酶（GGT）和二肽基肽酶Ⅳ（DAPⅣ）排泄的影响Ishii N e