毒物代谢动力学（毒代动力学）指导原则毒性研究中全身暴露的评价.PDFVIP

S3A 人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则 毒物代谢动力学（毒代动力学）指导原则： 毒性研究中全身暴露的评价 现行ICH 进程第四阶段 1994 年10 月27 日 本指导原则由相应的 ICH 专家小组，根据 ICH 程序制定，并经各国管理部 门协商，已进入第四阶段，被推荐给欧盟、日本和美国管理部门采用 1 内 容 1 前言 2 毒代动力学的目的和检测参数 3 一般原则 3.1 引言 3.2 对暴露水平的定量 3.3 采样时间点的确定 3.4 达到适当暴露浓度的给药剂量设置 3.4.1 低剂量 3.4.2 中剂量 3.4.3 高剂量 3.5 毒性研究中暴露评价的范围 3.6 对暴露水平解释中的复杂因素 3.7 给药途径 3.8 代谢产物的测定 3.9 数据的统计学处理 3.10 分析方法 3.11 报告 4 不同毒性试验中的毒代动力学 4.1 引言 4.2 单次给药毒性研究 4.3 重复给药毒性研究 4.4 遗传毒性研究 4.5 致癌性 （致瘤性）研究 4.5.1 指标或剂量范围的研究 4.5.2 主研究 2 4.6 生殖毒性研究 4.6.1 引言 4.6.2 生育力研究 4.6.3 妊娠期和哺乳期研究 5 ．附注 6 ．参考文献 （其他ICH 指导原则） 3 毒代动力学研究：毒性研究中全身暴露的评价 1 前言 本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的 药品有关。 毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的有 机组成部分，或为某一特殊设计的支持研究，以评估药物的系统暴露情况。研究 结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性问题的相关性 （文中其它术语的定 1 义见注释1）。 制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学 的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释 毒理学发现和制定合理的试验设计。 1 毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学 ” 。 有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。 毒代动力学试验的试验程序有助于获得受试动物多次重复给药的药代动力学 数据。如果在试验中测定了合适的指标或参数，可避免重复的毒代动力学研究。 获取数据的优化设计可以减少试验动物数。 非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值。但 毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。 因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和与 临床数据比较用于评估人体用药获益风险时可提高毒理学数据的价值。毒代动力 学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是 解释毒性试验