药物化学试验指导.doc

药物化学实验 武汉大学药学院 2008.2.21 目 录 一、基本药化实验 2 一 阿司匹林的合成 2 二 贝诺酯的制备 3 三 巴比妥的合成 4 四 地巴唑的合成 7 五 苯恶丙嗪的合成 9 六 尼可刹米的合成 10 二、重要的实验方法 11 一 基本药化实验 实验一 阿司匹林（Aspirin）的合成 一、目的要求 1. 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。 2. 熟悉搅拌机的安装及使用方法。 二、实验原理 阿司匹林为解镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为： 阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135~140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。 合成路线如下： 三、实验方法 （一）酯化 在装有搅拌棒及球形冷凝器的100 mL三颈瓶中，依次加入水杨酸10 g，醋酐14 mL，浓硫酸5滴。开动搅拌机，置油浴加热，待浴温升至70℃时，维持在此温度反应30 min。停止搅拌，稍冷，将反应液倾入150 mL冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，得粗品。 （二）精制 将所得粗品置于附有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，加入30 mL乙醇，于水浴上加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脱色10 min，趁热抽滤。将滤液慢慢倾入75 mL热水中，自然冷却至室温，析出白色结晶。待结晶析出完全后，抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，置红外灯下干燥（干燥时温度不超过60℃为宜），测熔点，计算收率。 （三）水杨酸限量检查 取阿司匹林0.1 g，加1 mL乙醇溶解后，加冷水定适量，制成50 mL溶液。立即加入1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀；30秒内显色，与对于照液比较，不得更深（0.1%）。 对照液的制备：精密称取水杨酸0.1 g，加少量水溶解后，加入1 mL冰醋酸，摇匀；加冷水定适量，制成1000 mL溶液，摇匀。精密吸取 1 mL，加入1 mL乙醇，48 mL水，及1 mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀。 稀硫酸铁铵溶液的制备：取盐酸（1mol / L）1 mL，硫酸铁铵指示液2 mL，加冷水适量，制成1000 mL溶液，摇匀。 （四）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 思考题： 1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？是否可以不加？为什么？ 2. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？ 3. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？为何滤液要自然冷却？ 实验二 贝诺酯的制备 一、反应式 二、操作 配料比：阿斯匹林：氯化亚砜：扑热息痛=1：1：0.952 在250ml干燥的三颈瓶中，装上搅拌器，温度计，冷凝管和吸收尾气的装置，加入21g阿斯匹林，21g氯化亚砜，搅拌，再加入1-2滴无水吡啶，油浴缓缓加热至75℃开始回流，继续保温1小时左右，至无尾气放出，然后改成蒸馏装置，用水泵减压蒸去多余的氯化亚砜，稍冷至40℃以下，残留物加入约一半量丙酮，待投料。 取另一250ml三口烧瓶，装上搅拌，温度计和滴液漏斗，加住扑热息痛20g，水120ml，搅拌，冰浴冷至10℃以下，加入20%的氢氧化钠溶液，使pH为10-11，滴加上步所得的乙酰水杨酰氯，保持温度10-15℃，pH10以上，滴加完后，复测pH应为10（可用氢氧化钠调节）继续搅拌2小时，抽气过滤，用水洗至中性得粗品。 将粗品加入适量的95%的乙醇中（约为粗品的6-7倍），水浴加热回流使溶、稍冷，加入适量的活性炭脱色半小时，趁热过滤，滤液放冷自然降温至10℃以下，析出结晶，抽气过滤，以少许乙醇洗涤，抽干，熔点175-178℃总收率约44%。 思考题 1、本实验酯化反应为何需pH10以上？试估计氢氧化钠用量约需多少？ 2、做乙酰水杨酸酰氯一步中，尾气是什么？设计一简易的气体吸收装置。 实验三 巴比妥（Barbital）的合成 一、目的要求 1. 通过巴比妥的合成了解药物合成的基本过程。 2. 掌握无水操作技术。 二、实验原理 巴比妥为长时间作用的催眠药。主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。巴比妥化学名为5，5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为 ： 巴比妥为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。mp.189~192℃。难溶于水，易溶于沸水及乙醇，溶于乙醚、氯仿及丙酮。 合成路线如下： 三、实验方法 （一）绝对乙醇的制备 在装有球形冷凝器（顶端附氯化钙干燥管）的250 mL圆底烧瓶中加入无水乙醇180 mL，金属钠2 g，加几粒沸石，加热回流30 min，加入邻苯二甲酸二乙酯