药物分子设计的策略(全)精选.pptVIP

药物分子设计的策略;1　新药创制的过程和知识价值链:确定候选药物是药物研发价值链的中心环节; 上述诸环节构成了串行的知识价值链(临床前为并行试验) ,从技术和投入的层面上考察,每个环节是对前面环节的价值增量,后面的环节凝集了前面各阶段的研发投入,所以越到后期价值含量越高。 在新药研发链上,各个环节的价值贡献度和占用时间是不同的,其中先导物的发现和优化以确定候选药物,大约占总价值链的10% ,时程约5 年。 确定候选物对后面的环节有决定性影响,因为其化学结构决定了后面开发所涉及的药学、药效、药代和安全的性质以及临床效果, 10%的贡献度决定了后面90%的命运,所以优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成败至关重要。 ;;2　苗头化合物的发现和向先导物的过渡; 苗头化合物未必都能进入研究阶段,是因为固有的缺陷不能发展成先导物,例如活性表现为非特异作用、药代动力学不合理、物化性质差、毒副作用大、作用机制不明确和获得专利的可能性等存在的问题。 活性强度并不是苗头的唯一指标。 由苗头演化成先导物( hit to lead)是必须经过的阶段,以达到先导物的标准和具有优化的前景。; 先导化合物的质量直接影响研发的速度和成败,这可由上市的新药与其先导物有很高的结构相似性加以佐证。 例如Proudfoot分析比较了29个上市新药和它们的先导物结构,发现多数具有结构相似性,而且相对分子质量和log P 值变化不大[ 3 ] 。 所以,由苗头向先导物的过渡,是趋于类药的过程。 ; 结构变换最常见的方法是电子等排置换原子、基团或片段, 例如乙酰胆碱( 1)可视作苗头, 由此过渡为先导物(2) , 经构象限制得到(3) , 电子等排置换, 成功发现蕈毒碱M1 激动剂西维美林( cevimeline, 4) (图2) , 用于治疗阿茨海默病[ 3 ] 。 ; 由5羟色胺(5,苗头)发展成先导物( 6) ,经成环限制构象, 得到5-HT1B 激动剂夫罗曲普坦( frovatrip tan, 7) (图2) ,临床用于治疗偏头疼[ 3 ] 。 ; 由苗头演化成先导物还可用骨架迁越( scaffold hopping)的方法,例如由全反式维甲酸(8,可视作苗头物)经芳维甲( arotinoid acid, 9,先导物) [ 4 ]得到新型维甲酸RAR受体激动剂他米罗亭( tamibarotene,10)治疗急性髓细胞白血病[ 5 ]和维甲RXR 激动剂贝沙罗汀( bexarotene, 11) (图3)治疗皮肤T细胞淋巴瘤[ 6 ] 。 ;3　先导物的标准; 在药效学上,首要前提是先导物具有活性。 先导物的活性强度一般在1 μmol·L - 1 (酶) ～0.1 μmol·L - 1 (受体)范围; 应在细胞水平上呈现活性,因为酶(或受体)和细胞试验的区别,还在于后者涉及过膜、多靶标和特异性作用; 有明确的作用机制、方式和环节; 先导物应存在剂量(浓度)和活性的相关性; 有明确的构效关系( SAR) ,以表明药理活性是特异性作用。 ; 在药代动力学性质上,应达到吸收、分布、代谢和排泄(ADME)的基本要求,例如口服生物利用度( F)大于10% ,以确保起码的口服吸收性; 消除半衰期(T1 /2 )大于30 min; 静脉注射的清除率( clearance)低于35 mL/min/ kg ,大鼠肝细胞的清除率低于14μL /min /106 细胞, 对人肝微粒体的清除率低于23μL /min/mg ,以显示与细胞色素P450有较弱的作用(不是底物抑制剂或诱导剂) ,保障先导物有起码的代谢稳定性; 分布容积Vd 大于015L/kg;与血浆蛋白的结合率低于99.5% ,以避免发生药物-药物相互作用[ 7 ] 。 ; 在物理化学性质上,先导物的相对分子质量宜低于400,以便在优化过程中有较大化学空间添加原子、基团或片段和增加相对分子质量的余地; 水溶解性应大于10μg/mL ; 脂水分配系数c log P或分布系数log D 0～3.0,确保被优化的分子的溶解性和分配性低限[ 8 ] 。 ; 在化学结构上,先导化合物一般含脂肪或芳香环数1～5个,可旋转的柔性键2～15个,氢键给体不超过2个,氢键接受体不多于8个。偏离这些结构因素不能保障上述的药效、药代和物化性质。 ; 此外,先导化合物的结构及其类型还应有新颖性,能够获得专利以保障研发药物的知识产权。