执业药师资格考试中药药剂学19.docVIP

第十八章　中药制剂的稳定性一、药物的化学降解及其影响因素　　（一）影响因素　　浓度、温度、pH、水分、光线　　（二）药物制剂化学降解的途径　　水解和氧化是药物降解的主要途径，其他还有异构化、聚合、脱羧等反应。　　1.水解　　（1）酯类药物：具有酯键结构的药物，相对较易水解，相对分子质量小的脂肪族酯类极易水解，几乎无法制成稳定的液体制剂，如亚硝酸乙酯。有些酯类药物则比较稳定，如阿托品。一般而言，溶液碱性愈强，水解愈快，如穿心莲内酯属二萜类化合物，既具内酯类反应，又具萜类化合物的特性。在pH为7时内酯环水解极其缓慢，在偏碱性溶液中则水解加快，当pH接近10时，不仅内酯开环，转变为穿心莲酸，而且二萜双环可能发生双键移位、脱水、异构化、树脂化等反应，抗炎解热的疗效降低。　　（2）酰胺类药物：酰胺类药物易水解，但一般较酯类药物难水解，常见的药物如青霉素等。　　（3）苷类药物：苷类药物在酶或酸碱的作用下产生水解反应。水解的难易程度与构成苷类药物的糖、苷元、苷元和糖连接的方式有关。例如，强心苷易水解，故常以浓度较高的乙醇为溶剂，如洋地黄酊多用70%乙醇浸出；强心苷的注射液多采用水与乙醇、丙二醇或甘油等为混合溶剂。　　2.氧化　　具有酚羟基或潜在酚羟基的有效成分易被氧化，如吗啡、毒扁豆碱、黄芩苷等；含有不饱和碳链的油脂、挥发油等，在光线、氧气、水分、金属离子以及微生物等影响下，都能产生氧化反应。　　二、影响中药制剂稳定性的因素和提高中药制剂稳定性的方法　　（一）影响中药制剂稳定性的因素主要有：　　1.处方组成及制备工艺对制剂稳定性的影响　　（1）pH的影响 　　（2）溶剂、基质及其他附加剂的影响 　　（3）制剂工艺 　　2.贮藏条件对制剂稳定性的影响　　（1）温度　　一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Van’t Hoff经验规则，温度每升高10，反应速度大约增加2～4倍。某些热敏性的药物，如青蒿素等应避免加热，通常在低温环境中制备、贮藏。　　（2）光线　　药物暴露在日光下，可引起光化反应。利用光能作为活化能而发生的化学反应称为光化反应。如因光线照射酚类可产生氧化反应、酯类可产生水解反应、挥发油可产生聚合反应等。因此，制剂光照稳定性试验，既可在普通贮存条件的光照下进行留样观察，也可在人工强光源照射下进行加速试验。　　对光敏感的制剂，应选用适宜的遮光容器包装，棕色玻璃对于波长290～450nm的光线，具有良好的遮光性能，并且随着玻璃厚度的增加，透光率降低。橙色和褐色软胶囊也有较好的遮光性能，可增加对光敏感药物的稳定性。　　（3）氧气和金属离子　　大气中的氧是药物氧化的主要原因，大气中氧气进入制剂的可能途径有：溶解于水中。存在于药物容器空间部位的氧。　　制剂中微量的金属离子具有催化氧化作用。因此，应采取针对性措施加以预防。　　（4）湿度和水分 　　（5）包装材料 　　（二）提高中药制剂稳定性的方法　　1.延缓水解的方法　　（1）调节pH 　　（2）降低温度 　　（3）改变溶剂 　　（4）制成干燥固体 　　2.防止氧化的方法　　（1）降低温度 　　（2）避光 　　（3）驱逐氧气 　　（4）添加抗氧剂 　　（5）控制微量金属离子 　　（6）调节pH 　　三、中药制剂稳定性的考核方法　　中药制剂稳定性考核的方法，主要有留样观察法和加速试验法。一般在制剂处方筛选和制剂工艺研究中多用比较试验法，而对成品则采用留样观察法和加速试验法考核。　　（一）留样观察法　　留样观察法是对制剂成品在通常包装与贮藏条件下，将样品置于室温或分别置于3～5、20~25℃、33～37的恒温箱中，按剂型要求，定期检查有关稳定性的考核指标，逐项记录结果，及时总结。　　（二）加速试验法　　根据化学动力学的原理，在高温、高湿或强光下进行加速试验，预测制剂在室温条件下的稳定性方法。　　1.温度加速试验　　（1）常规试验 将一定数量的三批制剂于37～40，相对湿度75%的条件下放置3个月，每月考察1次。　　（2）经典恒温法 　　其原理是基于化学动力学理论。经图解法求得。　　2.吸湿加速试验 吸湿是中药固体制剂经常发生的现象。为探讨固体制剂的吸湿性，可在各种湿度条件下测定其吸湿速度和平衡吸湿量。　　（1）带包装样品的湿度加速试验　　（2）去包装样品的湿度加速试验 　　（3）平衡吸湿量（CRH）的测定 　　中药固体制剂的防湿措施　　1） 减少制剂原料中水溶性杂质、粘液质、蛋白质、淀粉等的含量　　2） 加入辅料或制成颗粒，以减小表面积　　3） 采用防潮或防湿包装　　3.光照加速试验 　　四、药物半衰期和有效期的含义及计算方法　　在制剂稳定性研究中，常用药物降低10%所需