【医学精品课件之抗生素】抗生素(192p).ppt

抗生素;;β-内酰胺类抗生素;?-内酰胺类抗生素(?-lactam antibiotics)是一类化学结构中含有?-内酰胺环抗生素。 ?-内酰胺环是发挥生物活性的必须基团。;一、构效关系;与细菌作用时， β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。 由于β-内酰胺环为四元环，其分子张力比较大，化学性质不稳定，易开环失活，也易被细菌体内β-内酰胺酶酶解开环—耐药。 所有β-内酰胺类抗生素中，青霉素及头孢菌素两类抗生素占主导地位。 ;;两类化合物分子中均含有β-内酰胺四元环的桥环化合物，青霉素为β-内酰胺环与四氢噻唑并合的桥环，而头孢菌素则为β-内酰胺环与氢化噻嗪环并合的桥环，因而比β-内酰胺单环更加稳定;6-APA和7-ACA是β-内酰胺类抗生素保持其生物活性的基本机构，通过对二者6位和7位侧链不同酰基的引入，可调节其抗菌谱、对酶的作用方式、抗菌作用的强度及理化性质。;β-内酰胺类抗生素的抗菌???制是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌。;三、青霉素类抗生素;;;;3.典型药物;【构效关系】 1.本品是一个有机酸，不溶于水，可溶于有机溶剂。临床上常用其钠（或钾）盐以增强其水溶性。 2.由于水溶液不稳定，易分解，临床上使用粉针剂。 3.母核中含有3个手性碳原子，其立体构型为2S，5R，6R 4.母核中β-内酰胺环和氢化噻唑环的张力都比较大，加之青霉素结构中β-内酰胺中羰基与氮原子上的孤对电子不能形成共轭，稳定性极差，易受亲核或亲电试剂进攻，环破裂而失效。;5.不耐碱、不耐酸、不耐酶 在碱液中，裂解为D-青霉胺和青霉醛。 酸性条件下，在pH=2时，分解为青霉二酸；在pH=4时，分解为青霉烯酸，经分子重排生成青霉二酸，在强酸或氯化汞条件下裂解为D-青霉胺和青霉醛。所以青霉素不能口服。 青霉素刺激金葡萄球菌或其他一些细菌产生一种叫β-内酰胺酶的物质，能使β-内酰胺环开环，失去抗菌活性。这是细菌易对青霉素耐药的原因。;;实例分析; 课堂活动;【鉴别】 本品的钠或钾盐水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素白色沉淀，此沉淀在乙醇、氯仿、乙醚或过量盐酸中溶解。本品在酸性条件下加热，再加盐酸羟胺和三氯化铁显紫红色。此反应也为β-内酰胺环的共同鉴别反应。 ;【药动学特征】;;【抗菌谱】 大多数革兰氏阳性菌如：溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌等； 革兰氏阴性球菌如：脑膜炎球菌、敏感淋病奈氏菌； 放线菌和致病的螺旋体如：梅毒螺旋体、钩端螺旋体。 ;【抗菌机制】 青霉素类药物可与敏感菌胞浆膜上靶分子青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins, PBPs）结合，造成细胞壁缺损。菌体内渗透压高，促使细菌裂解、死亡。 ;【抗菌特点】 (1)是一种杀菌剂 (2)对繁殖期的细胞作用强，对静止期的细菌作用弱 (3)对革兰氏阴性杆菌作用弱、因细胞壁粘肽少、外层有大量脂蛋白和胞 浆渗透压低 (4)对人体毒性小;【耐药性】 金萄菌易产生。机制(1)产生β内酰胺酶(青霉素酶) (2)PBPS的靶位变化、与抗生素亲和力低， (3)细胞壁通透性改变，药物进入菌体内减少。;【临床用途】 1.革兰阳性球菌感染 溶血性链球菌、肺炎链球菌、敏感葡萄球菌等革兰阳性球菌感染首选药；草绿色链球菌和肠球菌引起心内膜炎的首选药 2.革兰阳性杆菌感染 治疗白喉、破伤风、气性坏疽应配合特异的抗毒素血清。;3.革兰阴性球菌感染 治疗脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎的首选药。 4.螺旋体感染 治疗梅毒、钩端螺旋体病的首选药 5.放线菌病 宜大剂量、长疗程使用，必需时需做外科引流或切开感染灶。;【不良反应】;;2.神经毒性 青霉素脑病 鞘内注射或大剂量全身用药可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等 3.赫氏反应 治疗梅毒、炭疽时，症状加剧，表现为发热、喉痛、心动过速等。 4.局部刺激 疼痛、硬结 ;PG的缺点: ⑴不耐酸， PG遇酸分解且产物复杂，因此口服无效；⑵抗菌谱窄，只对各兰氏阳性菌有效，对伤寒，烧伤等无效；⑶过敏(5%)，可能含有一些致敏杂质；⑷耐药性问题。; PK有一个脂肪长链，体外抗菌活性比PG好，但在体内分解迅速，实际效果不如PG。; PV是在发酵过程中加入苯氧乙酸得到的天然青霉素。使电子向侧链转移，本身碱性减弱，从而增加了对酸的稳定性。临床上用其钾盐，口服生物利用度60%。不易被胃酸破坏。使人们想到对6-APA的氨基侧链进行改造。;;耐酸青霉素。6-酰胺的α-位引入吸电子基，降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子位移，所以对酸稳定。如非奈西林（phenethillin），丙匹西林（propicillin），阿度西林（azidocillin）,等。 1、耐酸，可口服；