【医学课件】 电离辐射的细胞效应.ppt

第四章电离辐射的细胞效应;第一节细胞的放射敏感性;衡量辐射敏感性的指标 个体，常用存活率或半致死剂量 细胞，多数情况下都用克隆形成率(成灶率)表示其存活率，对肿瘤细胞也用SF2(2Gy照射后的存活率)；此外，染色体畸变率也是常用的评价指标。;一、哺乳动物细胞辐射敏感性的差异;第一类细胞：造血淋巴组织细胞，胃肠粘膜上皮和生殖上皮细胞 第二类细胞：神经元，肌纤维，成熟粒细胞，红细胞等。 第三类细胞：刺激后活跃分裂的，如再生肝;BergonieTribondeau定律： 组织的放射敏感性与其细胞的分裂活动成正比而与其分化程度成反比。 一般适合 有许多例外 如胸腺、淋巴细胞 ;肿瘤细胞的辐射敏感性 敏感性有明显差异 对射线高度敏感的肿瘤有：恶性淋巴瘤、精原细胞瘤、肾母细胞瘤等； 中度敏感的，如多种鳞状上皮癌、分化差的腺癌、脑胶质瘤等； 对放射治疗表现抗性的如恶性黑素瘤、胃癌、软骨肉瘤等;二、不同细胞周期时相的放射敏感性;慢性低剂量照射 细胞更新系统的再生反应取决于体内许多因素 细胞本身的因素有： 1）细胞新生速率 2）细胞丢失速率 3）细胞周期时间;三、环境因素对细胞放射敏感性的影响;四、细胞放射敏感性的机制探讨;凡是有双链重接缺陷的细胞，其敏感性都是高的；然而敏感性高的细胞却不一定有明显的重接修复异常。原因有：（1）修复效率变化的幅度较小，现有的测定方法不够灵敏，不能测知。（2）重接速率虽无变化，但修复不正确。如AT。（3）各时相细胞内天然存在的SH化合物水平不同，G2/MS。（4）存在别的机理。;第二节 电离辐射对细胞周期过程的影响;一、细胞周期的运行原理;周期蛋白c主要在果蝇及人的细胞中发现； 周期蛋白D则主要存在于鼠类及人的细胞，它在休止细胞中不表达，经生长因子刺激后表达增加；周期蛋白D的表达水平在细胞周期任何时点都不锐减，其合成和活性在GI后期亦仅达一较低峰值；周期蛋白D活性依赖细胞内生长因子的存在，除去生长因子则周期蛋白D水平即刻降低，周期蛋白D与cDK4／CDK6形成复合物，调节G1期进展；;周期蛋白E是人类的GI周期蛋白，其mRNA和蛋白质水平在G1／s交界处急剧升高达峰值，进入s期后降解，周期蛋白E—CDK2复合物调节细胞周期进入S期，并在人类细胞的DNA合成启动中起重要作用。 ;;2、M期周期蛋白和CDKs M-周期蛋白是指在G2／M期转换时发挥作用、诱导细胞分裂的一类周期蛋白。包括周期蛋白A和周期蛋白B。 周期蛋白A主要在S期发挥作用，它合成始于G1后期、进入S期后形成周期蛋白A—CDK2复合物，调节S期进展。;周期蛋白B表达水平至G2期达峰值，周期蛋白B－CDC(cell division cycle gene)复合物调节细胞周期进人M期 周期蛋白A在S期发挥作用，与DNA复制的完成有关；周期蛋白B在G2／M交界处发挥作用，诱发细胞分裂.;2 、周期蛋白依赖性激酶活性的调控 1）CDK的激活 CDK的活性依赖于与周期蛋白的结合和保守苏氨酸残基的磷酸化，CDK活性受周期蛋白结合以及特定保守苏氨酸残基磷酸化的调节。 2）CDK抑制 CDK—周期蛋白复合体中周期蛋白的解离和磷酸化激活位点Thr的去磷酸使CDK处于失活状态．因而，在细胞周期中使周期蛋白水平下降与激活位点Thr去磷酸的有关因素也是CDK抑制调控的重要因素。;二、几个参与细胞周期调控的重要基因;1、pRB（nuclear phosphoprotein） pRB作为细胞周期和基因转录调控的枢纽，通过调整E2F等转录因子的功能在细胞增殖和分化的控制中发挥关键作用。 在某一给定细胞中pRB水平相对恒定，而其磷酸化/去磷酸化状态则随着细胞周期的进展而变化：在G1早期，pRB主要以脱磷酸化的活性形式存在， pRB的磷酸化主要发生在G1中期，到S期和G2／M期则主要以高度磷酸化形式存在。 ; G1期pRB磷酸化主要由周期蛋白D－CDK4／CDK6复合物催化完成。 pRB的去磷酸化在M及s期由蛋白磷酸酶1催化进行。在周期蛋白－CDK复合物与蛋白磷酸酶1的协同作用下，pRB的磷酸化／去磷酸化之间的动态平衡有效控制着G1限制点的“开启和关闭”，从而保证细胞周期的有序运行及细胞的正常增殖。;G1/S调控点以pRb为中心构成一个复杂网络,其共同的模式是 : 生长因子与相应受体结合,通过信号传递促进cyclin基因表达；cyclin与相应的CDK结合为激酶复合物对pRb进行磷酸化；磷酸化的pRb释放其结合并抑制的蛋白,主要是转录因子E2F以及具激酶活性的CAB-1蛋白等；游离的E2F进入核内,与多种具特殊序列的基因启动子区结合(如c-myc、b-myb、cd