任务2 制药工艺设计基本技能PPT.ppt

任务二 制药工艺设计基本技能;2.1.1工艺路线设计方法 药物工艺路线设计的基本内容和意义 内容：针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。 意义：1、具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。 2、根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。 3、引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。 ;药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 药物剖析的方法： （1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 ;（2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。 如：C－O、 C－S 、C－N键等。 （3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。 ;（4）功能基的引入、变换、消除与保护； （5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。 ;2.1.1.1追溯求源法 追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。 首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。 ;（1）药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也是其合成时的连接部位。 ;;(2)倒推法也适合于分子具有C ≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计。 环己烯： 止血药氨甲环酸：;2.1.1.2 分子对称法 分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。 例1：;例2:;2.1.1.3 类型反应法 类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。 ;利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化反应、缩合反应等等。 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）;化学制药工艺学;线路2： Friedel－Crafts反应 ;线路3 ;功能基的形成、转换、保护 （1）功能基定位：位阻效应；邻、对位定位规律；引入临时取代基 如：安妥明的合成 老工艺：;新工艺： ; ;（2）功能基的转化与保护 a、转化 R-NH2（芳胺）可转化为-OH、-X、-CN、-SO3H等等； R-X（脂肪族）可转化为-OH、-NH2、-CN等等； R-COOH可转化为酯、酰氯、酰胺等等。 b、保护 -NH2酰化为-NHCHO、-NHCOCH3； -OH酯化为-OCOCH3、-OCOC6H5等； -CHO、 转化为缩醛或缩酮。 ;3.1.1.4 模拟类推法 对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。 例：黄连素的合成 ; 黄连素 巴马汀 延胡索乙素 二苯并[a, g]喹嗪;1969年Muller等发表的巴马汀合成法：; 参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。 ;2.1.1.5 文献归纳法 通过查阅有关专著、综述或化学文献，找出若干可供模拟的方法，包括化合物本身的合成方法和其中间体的合成方法。 ;化学制药工艺学;2.1.2 工艺路线选择依据;以对硝基苯酚为原料 Fe还原：制备简捷，适合工业大生产；原料供应常受染料和农药生产的制约，铁泥的三废处理问题 催化加氢：Pd/C、Pt/C，价格较高 ;以苯酚为原料 收率80～85％ 用硫化钠做为还原剂，产生