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海纳百川 藏书博览 简装书库 自然科学总论 理论 现状及发展 百名院士科技 系列报告集 下 03 上海市黄浦区教育信息中心 哺乳动物性别分化的调控 曾溢滔 上海市儿童医院 曾溢滔 医学遗传学专家。1939年 5月 27日出生。广东顺德人。1965 年复旦大学遗传研究所研究生毕业。现任上海市儿童医院上海医学遗传研究 所所长、研究员。1994年被选聘为中国工程院院士。主要从事基因工程和基 因诊断方面的研究。 一、性别决定基因概念的形成 性别的形成取决于两个过程：性别决定和性别分化。性别决定是指选择 向雄性或雌性途径分化的过程。50年代确立了哺乳动物性别决定的两条规 则：第一，性腺分化成睾丸或卵巢决定了性别分化的其他方面；第二，Y染 色体携带有决定雄性的遗传信息。第一条规则是在Jost及其同事的工作基础 上建立起来的。他们在性腺明显发育之前摘除兔胚的生殖嵴 （睾丸和卵巢均 由生殖嵴发育而来），结果这些胚胎全部分化为雌性。Jost推测睾丸分泌了 某些物质使胚胎产生雄性特征，证明了是睾酮 （testosterone）在起作用。 还正确地预言了抗缪勒管激素 （anti-Mullerian hormone，AMH，又名 Mullerian inhibiting substance，MIS）也起作用。第二条规则是由于发现 了仅有一条X染色体而没有Y染色体的女性和有多条X但只有一条Y染色体 的男性。 综合这两条规则，人们得出一个概念：Y染色体上的一个或几个基因为 睾丸形成所必需。这一假想的基因在人类命名为睾丸决定因子 （testis determining factor，TDF），在小鼠命名为Y染色体睾丸决定基因 （testis determining Y gene，Tdy）。TDF/Tdy位于Y染色体上，雌性所无，在这个 意义上它就是性别决定基因。当然，常染色体和X染色体的许多其他基因也 对睾丸形成有作用。 1990年，Sinclair等克隆到人 Y染色体性别决定区基因 （sex- determining ，region Y geneSRY）和小鼠的相应基因Sry。1991年转基因 小鼠实验证实Sry就是小鼠的Tdy，从而使SRY成为人TDF的最佳候选基因。 这是哺乳动物性别决定研究的重大进展。 现 已 对 圆 虫 （ Caenorhabditis） 、 elegans果 蝇 （Drosophilamelanogaster）、哺乳动物以及其他一些模式物种的性别决定 作了研究。它们的性别决定机制各不相同。性别决定机制的这种多样性与其 他许多基本发育事件不同，令人惊奇。这里，我们仅就哺乳动物性别分化调 控的研究进展作一综述。 二、SRY基因 人SRY基因位于Yp11.3，只含有一个外显子，没有内含子，转录单位长 约1.1kb，编码一个204氨基酸的蛋白质。由于SRY蛋白含有一个典型的DNA 结合结构域：高泳动类非组蛋白 （high mobility group，HMG）盒基序，类 似于已知的转录因子，所以推测SRY编码一个转录因子。SRY的HMG域以一 种序列特异的方式与DNA相结合，在双螺旋结构中引入一个尖锐的转折。有 证据显示，性反转病人HMG域中的突变可分为两类：影响DNA结合和影响DNA 弯曲的，提示这两种性质对于SRY蛋白行使转录调节功能来说都很重要。已 发现HMG域在体外能以高亲和力与钙调素 （Calmodulin，CaM）相结合。这一 现象的功能意义不明，但提示SRY的活性可能受另一个层次的调控。 Sry在成年小鼠生殖细胞中表达为一环状转录物，似乎不翻译，在发育 中的小鼠性腺里则转录为一个长4.8kb的RNA，所用的启动子也与成年鼠不 同。Sry于大约交配后 10.5-11天 （days postcoitum，dpc）的生殖嵴中专 一开启，正好是两性间出现可观察的形态学差异之前；于 12.5dpc左右关闭。 因此Sry的功能是启动睾丸分化而不是维持睾丸存