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第7章-化学遗传学.ppt
第7章化 学 遗 传 学 本章内容 7.1 概述 7.1 化学遗传学 (化学基因学) 利用遗传学原理,以化学小分子为工具解决生物的问题,或通过干扰、调节正常生理过程了解蛋白质的功能。 利用化学工具来探索和研究生生命过程的一门新兴学科。 应用 寻找酶抑制和作用底物 研究细胞信号转导 研究基因转录以及解释各种疾病产生的机理 为新药开发提供理论依据 化学遗传学以经典遗传学为模型 遗传学(Genetics)——研究生物的遗传与变异的科学 研究基因的结构、功能及其变异、传递和表达规律的学科 。 1866年奥地利学者孟德尔根据他的豌豆杂交实验,揭示了现在称为孟德尔定律,奠定了遗传学的基础。 经典遗传学缺点 控制难 不可逆 突变效应周期长 经典遗传学 gene 化学遗传学 protein 化学遗传学优点 即时性:时间短 可逆性:可降解 可调性:改变浓度和分子结构 可操作性:无加入时间限制,可任意阶段加入 通用性:不受物种限制 化学遗传学 正向 使用化学小分子处理细胞,诱导表型变化,经过筛选,找到小分子作用的大分子靶标。 反向 从基因或蛋白质与小分子化合物的相互作用出发,研究基因或蛋白质对表型的影响。 蛋白激酶 (蛋白质磷酸化酶) 催化蛋白质磷酸化的酶类,反应中需有高能化合物(如ATP)参加。 ATP结合位点的序列相似性高,小分子无法实现特异结合。 蛋白激酶ATP结合位点序列具有相似性 小分子无法特异结合 经典突变方法,突变一个AA 筛选结合突变激酶的小分子 目标蛋白被抑制时的生命活动变化 阐释生理和病理现象的细胞和分子机制 使用化学小分子库进行筛选可以提高寻找新药物靶位点的概率 缩短药物研发时间,减少财力投入 利奈唑胺 人工合成的唑烷酮类抗生素,用于治疗由特定微生物敏感株引起的感染,如耐万古霉素肠球菌(VRE)引起的感染。 世界上唯一可治疗VRE的药物,研发耗时9年,传统研发需12-15年。 2007年销售额超过40亿美元的“超级重磅炸弹”药物有16种是生物技术药物。 平均一个药物的研发成本为16亿美元。 开发成功一种新药,往往其费用的75%以上消耗在前期研究的失败中。 在化合物被作为候选药物进入临床前开发之后,仍有99%的淘汰率。 7.2 正向化学遗传学 7.2.1 简介 正向遗传学:表型 基因 小分子 组成与氨基酸、核酸等生物大分子的化学组成原子相同,包含C、H、N、O、S、P。 与大分子不同点 通常相对分子量较低,无可重复单元,不形成多聚物。 e.g. 维生素B1,青霉素等 正向化学遗传学 使用小分子发现和研究新基因产物的功能以及小分子的生物活性。 小分子的作用 小分子化合物处理细胞 诱导表型变化 寻找小分子靶标 7.2.2 总则 正向化学遗传学方法的过程 小分子库 选择表型变化小分子 活性化合物调出表型相关的蛋白质和基因 小分子的性质 具有瞬时控制能力; 作为调试器识别蛋白质的功能,可控和可逆的扰乱蛋白质间相互作用的能力; 引起蛋白质功能失去或获得的能力; 调节多功能蛋白特定功能的能力; 不导致遗传基因的改变; 化学遗传学研究的关键 大量的不同结构的化合物供筛选 包含小分子化合物的结构及生物学效应或与蛋白质作用的信息。 通过化学银行系统的寻找和分析能作用于蛋白质或细胞的活性化合物。 / Title Text 组合化学 化学遗传学获得海量小分子的核心技术 组合化学的原理 在同一个化学反应体系中加入不同的结构单元,利用这些结构单元的排列组合系统的合成大量的化合物。 1个化学家用组
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