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国内已上市TNF拮抗剂的若干热点问题 鲍春德 上海交通大学医学院附属仁济医院 目 录 TNFBA的结构 TNFBA的药代动力学 TNFBA的亲和力 TNFBA诱导细胞死亡的机制 TNFBA的免疫原性 TNFBA的临床疗效 TNFBA的安全性 国内已上市TNF-?拮抗剂 药物结构 TNFBA与可溶型或跨膜型TNF的结合力 受体融合蛋白以及单抗类TNFBA都能结合tmTNF, 效能相似 TNFBA诱导细胞死亡的机制 受体融合蛋白以及单抗类TNFBA均可在细胞株上诱导CDC、ADCC 三种TNFBA都可诱导细胞凋亡 TNF拮抗剂不能诱导健康志愿者活化的外周血单核细胞出现CDC TNF拮抗剂的免疫原性* 依那西普的免疫原性不影响疗效 抗英夫利昔抗体影响RA疗效 英夫利昔加大剂量或联用MTX可降低抗药物抗体的生成 临床实践证实英夫利昔剂量调整频率高于依那西普 三种TNF抑制剂均可显著改善RA临床症状 三种TNF抑制剂均可有效抑制RA放射学进展 三种TNF拮抗剂治疗强直性脊柱炎的III期临床试验 总结 三种TNFBA具有不同的结构 三种TNFBA都能与sTNF和mTNF结合, 亲和力相近 三种TNFBA都能诱导ADCC、CDC和细胞凋亡 抗英夫利昔抗体影响疗效, 可能与需要增加剂量或缩短给药间隔有关；抗依那西普抗体对疗效无影响, 很少需要增加剂量 三种TNFBA均可有效控制RA症状, 同时有效抑制放射学进展; 三种TNFBA都能高效控制强直性脊柱炎临床炎症 依那西普的结核安全性远高于单抗类TNFBA 谢谢关注！ 在为期26周、随机双盲安慰剂平行对照多中心研究中，101例MTX难治性患者患者分成7组，分别测试不同剂量IFX、不联用或联用MTX(口服7.5mg/周)的疗效。 结果发现，不联用MTX时，IFX的1、3和10 mg/kg剂量组的抗抗体发生率分别为53%、21%和7%，联用MTX时，则以上剂量组抗抗体发生率分别为15%、7%和0%。 左图：FACS检测4种TNFBA与表达tmTNF的TNF6.5细胞株的结合。 横坐标为药物浓度，左纵坐标为IFX、ADA、ETN、IgG对照的平均荧光强度，(用PE标记的抗重链和轻链的多克隆抗体检测)，右坐标为Certolizumab和Fab’-PEG对照的平均荧光强度(用抗Fab2多克隆抗体检测)。图中所示为三次实验的均值 右图：利用报告基因系统检测TNFBA结合tmTNF的效能。 NS0-23是只表达tmTNF的细胞株，A549-Luc细胞株中有报告基因系统，即如果tmTNF与A549-Luc细胞表面的TNFR结合，激活报告基因的转录。图中所示为三次实验的均值。NS0-23和A549-Luc细胞数量相等，且无TNFBA时，相应的OD值≈2500。 药代动力学的变化可以看出：英夫利西通过静脉冲击性给药，药物很快达到较高的血药浓度，再缓慢下降，给药间隔达每6-8周，与皮下注射相比，静脉用药可以减少免疫反应，减少抗抗体产生。而延长给药间隔，是为了减少中和抗体对药物疗效的影响。英夫利西进入人体后抗抗体产生高峰时间是1-2周，而抗抗体半衰期约20天，经过3个半衰期即约60天后，抗抗体在体内的浓度降至较低水平，这时候再用药，可以降低抗抗体对英夫利西的中和作用。 而依那西普在拥有方便的给药方式同时，可以保持比较平稳的血药浓度 * 发表在2007年Ann Rheum Dis杂志上的这篇文献中可以看出：三种TNF抑制剂均可有效控制症状。三种TNF抑制剂均可有效抑制放射学进展（解释试验名称和图示） 三种TNF抑制剂均可有效抑制放射学进展（解释试验名称和图示） 介绍美国FDA不良事件报告系统的结核发生情况 这篇发表在权威的《ARTHRITIS RHEUMATISM》杂志上德文献同时指出：英夫利西结核感染大都发生在治疗的头3个月，可能与激活隐性结核感染相关；而依那西普相关结核发生提示是以新感染病例为主。 克罗恩病 克罗恩病 幼年特发性关节炎 幼年特发性关节炎 溃疡性结肠炎 银屑病关节炎 银屑病关节炎 银屑病关节炎 银屑病 银屑病 银屑病 强直性脊柱炎 强直性脊柱炎 强直性脊柱炎 类风湿关节炎 类风湿关节炎 类风湿关节炎 FDA批准适应症 人源化单克隆抗体 人-鼠嵌合单克隆抗体 全人受体-抗体融合蛋白 结构 Adalimumab Infliximab Etanercept 修美乐 类克 益赛普、恩利 产品 蓝色字体为在中国批准的适应症，恩利在我国目前获批适应证为RA和AS 依那西普 [益赛普?、恩利?] 英夫利西 [类克?] 阿达木 [修美乐?] 药代动力学 Data on File, Abbott; St. Clair et al.