第二章药物代谢动力学药学.ppt

㈤总体清除率（total body clearance,CL） 1．定义 CL=RE／CP (RE:单位时间内消除的药量，即消除速率） ( CP :血药浓度) ⑴按一级动力学消除的药物：RE ∝ CP ，故CL恒定 ⑵按零级动力学消除的药物， RE 固定，不随CP 下 降而改变，故CL不恒定。 ２．意义 反映机体肝肾功能（肝肾功能不足时CL值下降）。 肝清除率大的药物，首关消除多，生物利用度小。 二、多次给药的稳态浓度 多次用药后的药-时曲线形状 稳态浓度 靶浓度 MTC MEC Question 1.如果达到的Css不是所需要的最佳靶浓度，如何处理？ 2.如何尽快达到稳态浓度或最佳治疗浓度? ⑴稳态浓度（steady-state concentration,Css）★ 按一级动力学消除的药物，连续多次用药,体内药物总量随着给药次数增加不断增多,直至体内消除的药量和吸收入体内的药量相等时,体内药量不再增加而达稳定状态,此时的血药浓度称为稳态浓度 ⑶达Css的时间4-5t1/2 ⑵靶浓度（target concentration) 安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css） ⑷达到新 Css方法 注意!!! 趋坪时间(4~5t1/2)，不因给药速度及剂量的改变 而改变。 剂量↑ 速度↑ 剂量↓ 速度↓ 给药剂量 给药速度 Css↑ Css↓ 变窄、峰谷差↓ 波型 变宽、峰谷差↑ 波型 ⑸缩短达Css的时间的措施：首次负荷量,维持量不变 每次用药量 改变 三、负荷量▲ 1、定义：使血药浓度立即达到（或接近）Css的首 次用药量 2、条件：药物毒性较低；半衰期不要过长。 3、方法 ⑴如静脉滴注给药，可将第一个半衰期内静脉 滴注的量的1.44倍在开始用药时静脉推注可 立即达到并维持Css ⑵ 如每隔一个半衰期给一次药，首次剂量加倍， 可在第一个半衰期内达Css。 * pass through the liver before general circulation undergo first-pass effect ㈠代谢的方式与步骤 ⑴Ⅰ相反应 氧化、还原、水解（多产生无活性的代谢产物） ⑵Ⅱ相反应：结合（增加代谢产物的极性，利于排泄） 四. 生物转化或代谢(biotransformation/ metabolism) 药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用 下，化学结构发生改变的过程。 ⑶转归 ①作用减弱或消失(绝大数药物) ②作用增强，某些药物必须经代谢后才能发挥作用(少数) ③毒性增加(如乙酰氨基酚过量,极少数) ④亲脂→亲水(极性增加) 2.代谢所需酶 特点：特异性低 活性有限 个体差异大 易受药物的诱导和抑制 专一性酶 如ChE, MAO等 非专一性酶——肝药酶 混合功能氧化酶系统（肝微粒体细胞色素-P450酶系） ㈡代谢的部位及其催化酶： 1.部位 主要部位：肝 肝外部位：intestines, kidneys, brain 等 ㈢代谢的影响因素 1.遗传因素 2.环境因素 酶的诱导 酶的抑制 3.生理因素和营养因素 4.病理因素 苯巴比妥 (诱导剂→酶活性↑) 药酶的诱导 某些药物可使酶的量或活性增加，引起合用的底物 代谢加速，其药理作用减弱（多数）或增强 血药浓度↓ 双香豆素 (酶底物) ＋ 代谢加速 代谢产物↑ 作用↓ 酶的自身诱导 有些药物本身就是其诱导的药酶的底物，在反复 应用后，使药酶活性增加，自身代谢加速。 苯巴比妥 (诱导剂→酶活性↑) 血药浓度↓ 代谢加速 代谢产物↑ 作用↓ 氯霉素 (酶抑制剂→酶活性↓) 血药浓度↑ 甲糖宁 (酶底物) ＋ 代谢减慢 代谢产物↓ 作用↑ 某些药物可使酶的量或活性降低，引起合用的底物 代谢减慢，其药理作用增强（多数）。 酶的抑制 Question 酶的诱导或抑制其意义表现在哪些方面? 五、药物的排泄(excretion) 1、肾脏排泄 药物排泄的主要器官 ⑴肾小球滤过 转运形式——被动转运 排泄物---------原型药物和代谢产物 ⑵肾小管(近曲小管)主动分泌 ①特异性转运机制 分泌葡萄糖和氨基酸 阴离子(酸性药物离子) 阳离子(碱性药物离子) ②非特异性转运机制 分泌 Question 原形药物和代谢产物分别经肾排泄有什么意义？ 有竞争否？ 转运形式 丙磺舒+青霉素 青霉素 噻嗪类+尿酸 痛风 丙磺舒+头孢噻啶 肾毒性↑ Question:肾小管的主动分泌对临床