基因与人类疾病重点培训.ppt

　基因与人类疾病;第一节　肿瘤与癌症 第二节　乙肝 第三节　艾滋病 第四节　非典 第五节　基因诊断 第六节　基因治疗;序:;第一节　　肿瘤与癌症;1976年Stehelin以实验证明正常鸡成纤维细胞基因组中存在有与病毒癌基因src的同源序列。此后陆续发现许多禽类和鼠类病毒部基因也有类似情况,即宿主细胞基因组中含有病毒癌基因的同源序列,称之为细胞癌基因(c-onc)。 　　那么,v-onc与c-onc的关系如何?这可从二者结构的比较和逆转录病毒感染宿主后的生活史或复制周期两方面加以分析。 ;首先,从结构上看c-onc是间断的,这是真核基因的特点,即有内含子因而基因的跨度较大。然而v-onc却是连续的,没有内含子,所以基因跨度较小,以v-onc和c-src为例如图。再从逆转录病毒感染宿主细胞后的复制周期(图)分析。 ;不难看出,v-onc原本不是病毒的基因,而是动物细胞正常基因的一个复本。当病毒在宿主细胞内复制时,由于DNA重组而将宿主细胞基因中带有v-onc的序列重组到病毒的基因组内。所以说c-onc是v-onc原型,又称为原癌基因(proto-oncogene)。 　　病毒癌基因对病毒本身无关紧要,却可使宿主细胞转化,引起肿瘤,而细胞癌基因对细胞的生长、分化和功能活动却是至关紧要的。正常的细胞癌基因并不致癌,只是当它们异常表达或其表达产物异常时才会导致细胞的恶性转化,迄今发现的细胞癌基因都是一些有十分重要的功能“看家基因”,而且是高度保守的,例如人与小鼠的K-ras基因产物K-Ras的氨基酸序列相差仅为1﹪,人与大鼠的H-ras基因产物H-Ras的氨基酸序列完全相同。;实验证明,v-onc的致癌或由于表达的失控,或由于基因的突变,导致产物的量的增多或质的改变。 　　已知从自然发生的人肿瘤组织提取的DNA可以转化HIH/3T3细胞,尽管只有10﹪的人的肿瘤DNA具有转化此种细胞的能力,但癌基因已在所有主要类型人肿瘤中检出,最先是从T24/EJ膀胱癌细胞系检查到的,属于ras家族成员,以后又用核酸探针检测出正常人的细胞基因组中有ras同源序列存在,与T24细胞中的ras不同,无转化能力,二者差别仅仅在于一个点突变(第12位氨基酸密码子的G突变为T)。;(2)细胞癌基因的激活;ras基因的表达产物Ras是一种小分子G蛋白,在信号转导中起重要作用,???常Ras的作用因其自身的GTP酶活性而受到严格控制,而突变了的Rad其GTP酶活性下降或丧失,失去了原有控制,致使增殖信号持续作用,细胞发生恶性转化,如图 ;C、基因扩增?已发现人类肿瘤细胞中扩增的细胞癌基因如下表 　　　表:人类肿瘤细胞中扩增的细胞癌基因(＊DM:双微体;HSR:均匀染色区);D、基因重排/染色体易位 　　典型的如伯基特淋巴瘤细胞的染色体易位t(8:14),致使c-myc激活,参看图:Burkitt淋巴瘤常见的染色体易位t(8:14);　　不同的癌基因有不同的激活方式,一种癌基因也可有几种激活方式。例如c-myc的激活就有基因扩增和基因重排两种方式,很少见c-myc的突变;而ras的激活方式则主要是突变,细胞转化实验证明,各种癌基因之间存在协同作用。　　　Weingerg按转染细胞表型的变化将癌基因分为两个类,一类是核内作用的能使细胞永生化的癌基因,例如myc,fos等,另一类是引起细胞恶性表型变化的定位于质膜和胞浆的癌基因,例如ras、erbB、src等。事实表明肿瘤的发生是多步骤,多因素的,不同的癌基因作用于肿瘤发生的不同阶段。 ;(3)抑癌基因;癌症多步 起源说 ;癌症多步 起源说 ;;抑癌基因概念是在研究视网膜母细胞瘤(RB)的遗传损害时提出来的。RB有家族性和散发性两种类型,其发闰机制不同。前者有先天的隐性遗传损害,其种系基因是有缺陷的,患RB的频率可高达80-90﹪,且往往是双侧,散发性RB,两次体细胞突变发生在同一个细胞,机率很小,患病也是单侧,Kundson早在1971年就提出RB发病的“两次击中学说”。现代分子遗传学分析手段的发展充分支持这一学说(图)。1986年Draper统计,RB携带者发生第二原发癌的机率比一般人群要高数百倍。 ;关于抑癌基因如何起作用所知甚少,总体上总对生长起着控制作用,是一类生长控制基因或负调控基因,若功能丧失则失去负调控,细胞只能接受正调控信号,抑癌基因产物的功能多种多样,已确定的几中抑癌基因产物及其功能如表;表: 已确定的几种抑癌基因(﹡p53的野生型是抑癌基因,而其突变型属癌基因);;;　　　　　第二节　乙肝　　;HBV DNA的两链长短不一,长链(L)完整,为负链,长度恒定,约3200个核苷酸。短链(S)为正链,长度可变,约为长链长度的50～100﹪,链的增生按5′-3′顺序进行。在不同分子中短链3′端的位置是可变